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1 甲狀腺自身抗體與甲減2 甲狀腺結(jié)節(jié)診斷與治療 一 甲減病因 一 甲狀腺性 原發(fā)性 90 自身免疫性 慢性自身免疫性甲狀腺炎Hashimoto甲狀腺炎 伴甲狀腺腫大萎縮性甲狀腺炎 甲狀腺無腫大反而縮小 無痛性 silentorpainless 甲狀腺炎 一過性淋巴細胞性 無疼痛或壓痛性甲狀腺腫 伴甲亢或甲減或二者交替 產(chǎn)后甲狀腺炎 一 甲狀腺性 原發(fā)性 90 TH合成障礙缺碘或過多 6mg d 其它 手術(shù) 131I治療 藥物等 二 下丘腦和垂體性 三 甲狀腺激素抵抗綜合癥 二 慢性自身免疫性甲狀腺炎的診斷依據(jù) 目前尚無國際上統(tǒng)一的診斷和分類標準 一般認為 1 甲狀腺穿刺活檢 彌漫性淋巴細胞浸潤偶伴生發(fā)中心 濾泡縮小 纖維化 2 血清有高滴度的抗甲狀腺自身抗體TmAb 1 6400 N僅1 或TpoAb 200IU ml強烈提示慢性自身甲狀腺炎或GD3 TSH 三 慢性自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率 美 英 按局灶性甲狀腺炎 1 10病灶 cm2 計男 40 45 女 20 按 40病灶 cm2計男 5 15 女 1 5 四 慢性自身免疫性甲狀腺炎的致甲減機理 病毒或細菌感染 甲狀腺上皮細胞內(nèi)存在對Th細胞特分子模擬異的激活蛋白表達 MHC二型蛋白 免疫交叉反應如HLA DR HLA DP和HLA DQ 激活CD4 T細胞 Th 分泌IF 激活B細胞 激活細胞毒性 CD8 T細胞Auto Ab 直接 甲減 APC Th B Tc T K IFN SuppressiveMechanismAutoimmuneReactionActivateTsorInactivateTh 致病機理 Thyroidcells MHCClassIIAntigen 五 自身抗體致甲減的可能機理 TPOAb 細胞毒Ab自身抗體TRAb TBAb inViVo TPO活性 固定補體抗體依賴的阻斷TSH的 細胞介導的作用終末補體結(jié)細胞毒作用合復合物 NK細胞參與使甲狀腺細胞溶解甲減 六 甲狀腺自身抗體檢測的臨床意義 TRAb TBAb 甲狀腺腫性自身免疫性甲狀腺炎 Hashimoto甲狀腺炎 約10 萎縮性自身免疫性甲狀腺炎約20 約5 10 的慢性自身免疫性甲狀腺炎由TBAb導致甲減 TgAb喬本氏甲狀腺炎伴原發(fā)性甲減 甲腫或兩者約60 TmAb或TPOAb喬本氏甲狀腺炎伴或不伴甲減95 萎縮性滴度更高TPOAb靈敏度略優(yōu)于TmAb 七 影響甲狀腺自身抗體檢測的因素 1 年齡 隨年齡 而 自身免疫性甲狀腺炎伴甲減 甲腫或兩者 女 男 5 7 1有甲腫女性發(fā)病率更高甲減發(fā)病率 Whickhan Baltinore Detrorat Birminghan UK 普查 5mU L T4正常 3 7 臨床甲減 TSH 10mU L T4 但總的臨床甲減發(fā)生率 Whickhan 僅1 4 F 和3 老年女性 Framingham 慢性自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率F M 7 1白人 黑人 2 1兒童 5歲 罕見青春期甲腫40 自身抗體發(fā)生率 隨年齡 而 如TmAb在 70歲女性中陽性率達33 2 碘 高碘地區(qū) 慢性自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病率也高 如美 日本缺碘地區(qū) 補充碘 使甲狀腺淋巴細胞浸潤率增加三倍 使甲狀腺自身抗體陽性病例數(shù) 在0 5 5年間達到 40 非缺碘地區(qū) 若進一步加碘 可引起可逆性的甲減 碘主要影響TH的合成和釋放而不是增加甲狀腺自身免疫性 若TSH 往往被認為是存在慢性自身免疫性甲狀腺炎 據(jù)普查TSH 5mU L有 50 的人存在甲狀腺TSH 10mU L有80 的人自身抗體 3 鋰 Li 1 3用鋰治療的病人可致甲減 而且甲狀腺自身抗體的陽性率 24 VS12 對照 4 其它疾病 癌腫 骨髓增生性疾病 用 干擾素治療的慢性病毒性肝炎中可發(fā)生甲狀腺自身抗體 甲減 或較少見的GD 或暫時性甲亢 在用 干擾素 或IL 2 顆粒細胞 巨噬細胞集落刺激因子 治療的患者中 甲狀腺自身抗體陽性達20 導致臨床甲減約5 但通常是可逆的 但應用 干擾素不會引起慢性自身免疫性甲狀腺炎 甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和治療 引言 自身免疫性甲狀腺病 AutoimmunethyroidDiseases AITD 患病率 Prevalance 有明顯增高的趨勢 隨著體檢的經(jīng)?；?高靈敏度超聲顯像檢查 B超 多普勒彩超 CT MRI等 在臨床廣泛使用 甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的檢出率明顯增高 一 甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的臨床重要性 1 定義 結(jié)節(jié)性甲狀腺病 Nodularthyroiddisease 通過觸診或非觸診手段 B超 同位素掃描 CT和MRI等 證實 甲狀腺內(nèi)存在單個和多個結(jié)節(jié) 2 流行病學資料 USA 患病率 Prevalencerates 5 50 按研究人群和檢測技術(shù)的不同 人群患病率成人 單個結(jié)節(jié)4 7 成人 青年 青年 無頭頸部外放射線照射史 0 2 1 5 女性 30 59歲 6 4 女性 男性 男性 30 59歲 1 5 1 3 的人產(chǎn)生新結(jié)節(jié) 15年發(fā)病率 10 萬 年 按0 1 年計 25萬 年 美總?cè)丝诩s2 5億 尸解資料 生前無臨床甲狀腺病者中 50 1 多個結(jié)節(jié) 其中 35 結(jié)節(jié)直徑 2cm B超 女 20 45 男 17 25 USA 約有1億人 40 有亞臨床的甲狀腺結(jié)節(jié) 二 甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床特點 1 臨床表現(xiàn) 有無放射性同位素接觸史 尤其在青少年期有無頭頸部外照射史 惡性率與年齡有關(guān) 更可能發(fā)生于60歲 男性惡性率 女性 有無甲狀腺癌家族史 腫大的甲狀腺有否伴有聲音嘶啞 注 良性甲腫也可因聲帶麻痹而聲音嘶啞 惡性結(jié)節(jié)的體征特點 質(zhì)地堅硬 無壓痛 與周圍組織粘連 固定 鄰近淋巴結(jié)腫脹等 2 甲狀腺結(jié)節(jié)以往實驗室常規(guī)檢查程序 1 甲狀腺核素顯像和掃描 123I甲功評估首選 冷結(jié)節(jié) 低或無功能 80 85 惡性10 15 溫結(jié)節(jié) 10 15 惡性 10 熱結(jié)節(jié) 5 惡性 99mTc影像 結(jié)構(gòu)分析 2 核素顯像的應用 有助于確定甲狀腺腫的大小 功能 判斷有否胸骨后等異位甲狀腺存在 當在某些情況下 如肥胖 短而粗的頸部 等觸診困難時 可檢出結(jié)節(jié) 鑒別急性甲狀腺炎 在超聲引導下作FNA定位采樣 更為準確 B超也有助于甲狀腺癌術(shù)后隨訪 相反 在下列情況下 就沒有必要使用核素掃描 鑒別冷結(jié)節(jié)的性質(zhì) 橋本氏甲狀腺炎 彌漫性非毒性甲狀腺腫 的診斷 Graves 病 彌漫性毒性甲狀腺腫 的診斷 非毒性多發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺的診斷 甲狀腺結(jié)節(jié)患者 放射性同位素掃描 顯像冷結(jié)節(jié) 85 溫結(jié)節(jié) 10 熱結(jié)節(jié) 5 B超 高分辨率7 0 10MHz L T4s TSH抑制療法 囊性 19 實質(zhì)性 69 6周后TSHNTSH 其中僅7 或混合性 12 再次掃描T4 T3NT4 T3 為惡性 其中20 為惡性 TSH不受抑制隨訪甲亢隨訪手術(shù)L T4抑制療法 自主性 圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)以往的診斷程序 按以上程序 以往大多數(shù)結(jié)節(jié)尤冷結(jié)節(jié)均以手術(shù)治療為主 3 甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤目前提倡的診斷程序 1 甲狀腺細針穿刺活檢 FNA 臨床應用已50年 現(xiàn)在已成為臨床普遍采用的首選檢查項目 目前認為 FNA是當前甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別的最準確 簡便 可靠 安全 省錢 省時的檢驗手段 主要器械 10ml的塑料注射器 11 2英寸長 23 25號標準針頭 消毒酒精棉球和玻璃片等 操作 帶橡皮手套 避免交叉血液污染 一手持穿刺針 一手固定結(jié)節(jié) 不用局麻 當結(jié)節(jié)比較大時 需在同一個結(jié)節(jié)的不同部位穿刺2 4點 涂布于玻片 立即放入95 乙基乙醇 ethylalcohol 瓶內(nèi)固定 用改進的Papanicolaou染色 穿刺時 盡量避免出血或刺入血管內(nèi) 囊性病變 抽吸液作細胞學檢查 記錄其色澤 若是抽吸液呈透明 細晶狀 提示可能是來自甲狀旁腺 應測定PTH 效果 85 以上可獲得明確的細胞學診斷 良性 膠質(zhì)性結(jié)節(jié) 最常見 細胞學檢查 豐富的膠質(zhì) 含正常的甲狀腺上皮細胞和退化的泡沫樣細胞 囊性病變 淋巴細胞性甲狀腺炎 Hashimoto sthyroiditis 特征 膠質(zhì)少 大量淋巴細胞浸潤 亞急性甲狀腺炎 肉芽腫性甲狀腺炎granulomatousthyroiditis 惡性 乳頭狀癌 占70 80 細胞學特征 由不規(guī)則形態(tài)的大細胞核和濃密細胞質(zhì)的細胞組成 而膠質(zhì)甚少 難于明確良惡性者 濾泡狀腫瘤 follicularneoplasma 特征 細胞排列成微小濾泡狀 膠體減少或缺乏 或細胞呈異核型 大嗜伊紅細胞腫瘤 Hurthlecellneoplasms 不典型 atypia 細胞 FNA的標本要求 FNA的診斷價值主要取決于標本采集的量和質(zhì) 每群細胞至少10個 至少6群細胞 份標本 即至少應觀察60細胞 份樣本 若取自囊腫 避免 過多液體 過少細胞 過多RBC 過于干燥 穿刺部位不適 約50 病例需重復抽檢 必要時 在B超引導下穿刺 但仍有5 15 標本不能獲明確診斷 一般認為 持續(xù)存在囊腫結(jié)節(jié) 直徑 4cm 質(zhì)硬 有惡性可疑或不斷增大者 主張手術(shù)切除 資料表明 18000次FNA中 良性 69 可疑或難于下診斷 27 惡性 4 表2甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢的評估 范圍 平均值 準確性85 10095特異性72 10092靈敏度65 9883假陰性率1 115假陽性率0 103 小結(jié) A 證實FNA對結(jié)節(jié)性質(zhì)鑒別具有相當好的準確性和可靠性 B 總的細胞學診斷準確率可達95 C 建議 以FNA作首選檢查 按細胞學診斷作如下處理 良性者 隨訪或L T4治療 惡性者 甲狀腺次全切除 術(shù)后L T4抑制療法 懷疑惡性但病理切片良性者 單側(cè)葉切除 以FNA作首選檢查 可避免大多數(shù)良性結(jié)節(jié)的病人進行不必要的手術(shù) 又提高了惡性腫瘤的診斷和切除率 甲狀腺結(jié)節(jié)患者 FNA活檢明確診斷 85 診斷難于明確 15 惡性 5 可疑惡性 20 良性 75 再次FNA 甲狀腺次全濾泡性腫瘤隨訪觀察或仍難明確診斷手術(shù)切除等L T4抑制療法TSH 核素掃描直接FNA或B超引導下FNA TSH TSH正常仍無法明確診斷熱結(jié)節(jié)冷結(jié)節(jié) 囊腫4cm隨訪觀察或手術(shù)切除 L T4抑制療法隨訪觀察手術(shù)切除圖3 目前推薦的甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的臨床診斷步驟 三 各種甲狀腺結(jié)節(jié)的處理 1 單個良性結(jié)節(jié)的處理 每6 12個月作常規(guī)FNA隨訪檢查 常規(guī)給予L T4抑制療法 或單獨隨訪 不作任何處理 結(jié)節(jié)持續(xù)增大 或新生囊腫 或可疑惡性變者 復查FNA L T4劑量與療程必須能有效地使TSH 和結(jié)節(jié)縮小 但有資料表明 良性膠質(zhì)性結(jié)節(jié) 50 60 可在6個月內(nèi)不經(jīng)任何治療 可自發(fā)性縮小或消失 另一資料表明 134例良性結(jié)節(jié) 隨訪9 11年 其中43 結(jié)節(jié)消失或縮小 23 增大而33 大小不變 有人認為 僅20 良性結(jié)節(jié)對L T4有縮小反應 故建議 僅給6 12個月 如縮小或未改變可繼續(xù)L T4治療或停止給藥繼續(xù)觀察 如繼續(xù)增大者手術(shù)切除 1995年Cooper提議 對男性或絕經(jīng)后婦女 用L T4一年 使s TSH保持在0 1 or0 1 0 3 0 5 mIU L之下 若結(jié)節(jié)未縮小或消失 L T4應停用 重作B超 增大者 FNA或手術(shù)切除 若縮小或消失 繼續(xù)給予L T4 期限 總之 L T4確切療效尚難肯定 可能與結(jié)節(jié)性質(zhì) 大小 L T4用量 療程 自身免疫性 Ab 活性 等有關(guān) 長期L T4抑制療法的可能副作用 可致亞臨床甲亢 骨質(zhì)丟失 骨質(zhì)疏松 尤對老年男性和絕經(jīng)期后女性 和心功能改變 房顫 2 多發(fā)性結(jié)節(jié)的處理 高靈敏度B超的廣泛應用 多發(fā)性 無癥狀性 亞臨床性 甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)率明顯增多 直徑往往 1 5cm 傳統(tǒng)認為 多發(fā)性結(jié)節(jié)的惡性可能性要小于單個結(jié)節(jié) 但最近資料表明 兩者相仿 1 亞臨床多結(jié)節(jié)甲狀腺 SubclinicalMultinodularGlands MNG 的診斷應包括 排除惡性腫瘤 甲狀腺功能狀態(tài) s TSH 吸131I率 甲狀腺體大小 123I 99mTC掃描 CT或MRI 2 MNG治療方案的選擇 依據(jù)FNA 惡性或可疑惡性 手術(shù)切除 良性甲狀腺腫 每年隨訪 觸診 B超 s TSH 伴甲亢或局部壓迫癥狀者 手術(shù) 無癥狀 小的非毒性MNG L T4治療 不應用于治療前TSH 1 0mIU L患者 TSH水平正?；蛳陆档拇驧NG 131I或手術(shù) 毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 Plummer sdisease 大劑量131I或手術(shù) 依據(jù)病況 吸131I率 手術(shù)水平作選擇 老年MNG患者 不主張使用L T4抑制療法 因易導致心律失常和加重骨質(zhì)疏松 多發(fā)性結(jié)節(jié) MNG TSH FNATSH 正常TSH FNAFNA良性惡性惡性良性 隨訪手術(shù)切除吸131I率 吸131I率正常 131I治療手術(shù)切除圖4 多發(fā)性結(jié)節(jié)的診治程序 3 單個毒性甲狀腺結(jié)節(jié)的處理 占5 核素顯像呈 單個 熱結(jié)節(jié) 自主功能性 腺瘤 s TSH N 大多數(shù)無臨床甲亢表現(xiàn) 尤年青 結(jié)節(jié)直徑 2 5cm者 但25 實為甲亢或亞臨床甲亢 1 熱結(jié)節(jié) 伴甲亢臨床和 或生化表現(xiàn)者 131I或手術(shù)切除或 乙醇注射療法 資料表明 131I 有效 約52 結(jié)節(jié)可消退 甲減發(fā)生率約35 手術(shù)切除 有效 甲減發(fā)生率約20 2 結(jié)節(jié)局部乙醇注射法 指征 毒性或非毒性正常甲功的熱結(jié)節(jié) 方法 在B超引導下 用20 22號針頭 在2 12周內(nèi)注射2 3次 1 8ml 次 平均4ml 總量 2 50ml 視結(jié)節(jié)大小平均16ml 結(jié)果 429例 毒性結(jié)節(jié)242 56 非毒性或正常甲功 熱結(jié)節(jié)187 44 注射12個月后 74 甲功生化正常 治愈率90 尤對結(jié)節(jié)容積 15ml者 無一例甲亢復發(fā)或發(fā)生甲減 主要副作用 暫時性局部注射處疼痛 血腫 高熱 聲帶麻痹 但無永久性副作用 結(jié)論 結(jié)節(jié)容量 15ml者 應首選乙醇注射療法 4 青少年期有頭頸部外照射史的甲狀腺結(jié)節(jié)的處理 甲狀腺癌發(fā)生率較高 惡性率 無照射史者5 10 有照射史者30 45 NIH 早至5年后 晚至30年 90 屬乳頭狀或乳頭濾泡狀混合癌 青少年期有頭頸部外照射史患者 甲狀腺觸診無結(jié)節(jié)有結(jié)節(jié) 隨訪觀察單一結(jié)節(jié)MNG彌漫性非毒性甲狀腺腫 FNA核素掃描L T4抑制療法或 和B超 良性惡性 隨訪觀察 6月 年 或可疑惡性隨訪觀察或L T4抑制療法甲狀腺次全切除 術(shù)后L T4圖5 青少年期有頭頸部外照射史的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診治程序 5 非觸診性小結(jié)節(jié) thyroidincidentalomas 的處理 直徑往往1 5cm 或有外照射史或惡性可能者 應作B超引導下的FNA 明確診斷 分別酌情處理 甲狀腺非觸診發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié) thyroidincidentadoma 青少年頭頸部外照射史或甲狀腺癌 髓樣癌 家族史有否 B超引導下作FNAB超發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié) 細胞學檢查直徑 1 5cm直徑 1 5cm或可疑惡性良性惡性良性 隨訪手術(shù)切除隨訪圖6 經(jīng)B超 CT或MRI等發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)的診治程序 小結(jié) 1 甲狀腺結(jié)節(jié)或腫瘤為常見性疾病 通常多數(shù)為良性 2 L T4抑制療法應根據(jù)結(jié)節(jié)性質(zhì) 病情 選擇性使用 應避免劑量過大 療程過長造成的副作用 3 FNA的應用價值 是甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的有效 價廉的首選手段 可獲得明確的細胞學診斷 可降低醫(yī)療費用約25 左右 常規(guī)首選FNA 可減少手術(shù)率25 左右 常規(guī)首選FNA 可增加甲狀腺癌的診斷率35 至50 總的說 FNA具安全 可靠 省時 價廉 便利 診斷較明確等優(yōu)點因此以FNA作為首選的甲狀腺結(jié)節(jié)臨床診治程序已作為最近發(fā)表的甲狀腺結(jié)節(jié)臨床處理的標準化指南 standardizedguidelines 4 展望 結(jié)節(jié)性質(zhì)的鑒定 發(fā)展趨勢的預測 目前尚未完全解決 看來也許不能光靠FNA的細胞學檢查 而有可能依據(jù)甲狀腺腫瘤發(fā)生 發(fā)展機制的進一步揭示 采用綜合性檢驗指標 如癌基因 抑癌基因 甲狀腺癌相關(guān)抗原的表達 核增殖抗原活性 某些生長和細胞因子活性等 來進行判斷 謝謝