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中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓纖維化進(jìn)展 1 課程結(jié)構(gòu) 2 骨髓纖維化概述 骨髓纖維化 myelofibrosis MF 是一種骨髓增殖性疾病 克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不同程度的骨髓纖維組織增生以及骨髓外造血 3 骨髓纖維化概述 該病可表現(xiàn)特發(fā)性 原發(fā)性骨髓纖維化 也可以由真性紅細(xì)胞增多癥 特發(fā)性血小板增多癥等疾病轉(zhuǎn)化而來(lái) 重點(diǎn)介紹慢性原發(fā)性骨髓纖維化 典型的臨床表現(xiàn)為幼粒 幼紅細(xì)胞貧血 脾臟顯著腫大 骨髓穿刺常干抽 具有不同程度的骨質(zhì)硬化 4 病因 原發(fā)性骨髓纖維化原因不明 繼發(fā)性骨髓纖維化多繼發(fā)于其他骨髓增殖性疾病 化學(xué)及物理因素 腫瘤 感染 內(nèi)分泌代謝疾病等 5 發(fā)病機(jī)理 克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放和骨髓纖維化 使定向祖細(xì)胞向外周血釋放并伴有髓外造血 骨髓廣泛纖維化源于造血干細(xì)胞克隆性增殖 導(dǎo)致形態(tài)異常的巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞增殖 釋放成纖維生長(zhǎng)因子 導(dǎo)致膠原沉積 體細(xì)胞獲得性絡(luò)氨酸激酶JAK2V617F突變 它可見(jiàn)于一半以上原發(fā)性骨髓纖維化及繼發(fā)于特發(fā)性血小板增多癥患者 9 的JAK2V617F陰性患者中發(fā)現(xiàn)一種血小板生成素受體 cMPL 的基因突變 MPLW515L或MPLW515K 6 課程結(jié)構(gòu) 7 臨床表現(xiàn) 骨髓纖維化多見(jiàn)于中老年患者 男性多于女性 起病緩慢 開(kāi)始多無(wú)癥狀 可偶然因脾腫大或血液檢查而被發(fā)現(xiàn) 臨床表現(xiàn)主要為乏力 消瘦 脾腫大 脾區(qū)疼痛及腹脹 少數(shù)有出血傾向 骨骼疼痛及黃疸等 還可見(jiàn)到因代謝增高引起低熱 多汗及心動(dòng)過(guò)速 因高尿酸血癥可導(dǎo)致腎絞痛及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 8 臨床表現(xiàn) 患者晚期可有明顯貧血和出血 出血多以皮膚紫癜及鼻出血為主 脾腫大幾乎見(jiàn)于所有骨髓纖維化患者 而且常為巨脾 大多數(shù)患者在確診時(shí)脾已平臍甚至下達(dá)盆腔 脾多質(zhì)硬 表面光滑 無(wú)觸痛 極個(gè)別患者可無(wú)脾腫大 約1 3 1 4患者肝腫大 個(gè)別患者因耳骨硬化致聽(tīng)力下降 9 課程結(jié)構(gòu) 10 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)及血涂片 血象呈幼粒 幼紅細(xì)胞貧血 此為本病特征之一 輕 中度貧血 晚期可見(jiàn)嚴(yán)重貧血 一般為正細(xì)胞正色素性貧血 成熟紅細(xì)胞大小不等及畸形 發(fā)現(xiàn)多染色性及淚滴狀紅細(xì)胞 可見(jiàn)少數(shù)幼紅細(xì)胞 網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高 白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p中度增加 一般不超過(guò)50 109 L 個(gè)別病例白細(xì)胞減少 白細(xì)胞分類以成熟中性粒細(xì)胞為主 可見(jiàn)中晚幼粒細(xì)胞 10 20 原始和早幼粒細(xì)胞少見(jiàn) 少于5 血小板計(jì)數(shù)高低不一 大多為正?；驕p少 但也可增高 甚至高達(dá)1000 109 L 晚期血小板常減少 11 淚滴狀紅細(xì)胞 骨髓纖維化患者外周血可見(jiàn)淚滴樣紅細(xì)胞 12 實(shí)驗(yàn)室檢查 骨髓涂片及活檢 骨髓穿刺常不易抽的骨髓液 稱為干抽 涂片檢查常表現(xiàn)有核細(xì)胞減少 但也可發(fā)現(xiàn)局灶性增生活躍 骨髓活體組織病理切片是本病確診的重要依據(jù) 纖維組織增生是其主要特征 疾病早期骨髓增生活躍伴輕度骨髓組織增生 巨核細(xì)胞常增多 隨著纖維病變發(fā)展 骨質(zhì) 骨小梁顯著增多 逐漸替代了正常造血組織 導(dǎo)致骨髓萎縮 纖維化及骨質(zhì)硬化 13 骨髓活體組織病理切片 纖維組織增生 themarrowisreplacedbyfibroustissue骨髓被纖維組織所取代 14 骨髓活體組織病理切片 BonemarrowbiopsyMarrowfibrosisinchronicidiopathicmyelofibrosis 15 實(shí)驗(yàn)室檢查 X線 約半數(shù)患者有骨質(zhì)硬化征象 典型表現(xiàn)為骨密度的不均勻性增加 伴斑點(diǎn)狀透明區(qū) 形成所謂 毛玻璃 現(xiàn)象 此外 可見(jiàn)到新骨形成及骨膜花變樣增厚 骨質(zhì)變化好發(fā)于長(zhǎng)骨的干垢端 脊椎 盆骨 下肢長(zhǎng)骨 肱骨 肋骨等尤為明顯 16 實(shí)驗(yàn)室檢查 JAK2基因突變 約半數(shù)原發(fā)性MF患者可檢出JAK2V617F 部分患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示C組染色體 大多為第9對(duì) 有復(fù)制 但未見(jiàn)Ph染色體 17 課程結(jié)構(gòu) 18 診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨髓纖維化國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下 脾明顯腫大 外周血象出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和 或 有核紅細(xì)胞 有數(shù)量不一的淚滴狀紅細(xì)胞 病程中可有紅細(xì)胞 白細(xì)胞或血小板的增多或減少 骨髓穿刺多次 干抽 或 增生低下 19 診斷標(biāo)準(zhǔn) 骨髓纖維化國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下 4 脾 肝 淋巴結(jié)病理檢查有造血灶 5 骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生 上述第5項(xiàng)為必備條件 加其他任何兩項(xiàng) 并能排除繼發(fā)性MF及急性MF者 可診斷為慢性原發(fā)性骨髓纖維化 如能檢出JAK2V617F 更有利于診斷 20 鑒別診斷 1 慢性粒細(xì)胞白血病二者均可有巨脾 白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高 周圍血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞 但慢性白血病白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高更明顯 周圍血很少出現(xiàn)幼紅細(xì)胞 一般無(wú)淚滴樣及其他紅細(xì)胞畸形 白細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低 Ph染色體陽(yáng)性 骨髓無(wú)明顯纖維組織增生 慢粒晚期可合并骨髓纖維化 但仍可見(jiàn)較多的白血病細(xì)胞 2 肝硬化該病也可肝脾腫大 但有肝病史及肝硬化的臨床表現(xiàn) 周圍血無(wú)幼粒及幼紅細(xì)胞 骨髓無(wú)纖維化 食道鋇餐X線檢查呈現(xiàn)食道靜脈曲張 二者不難鑒別 21 鑒別診斷 3 除外各種病因引起的繼發(fā)性骨髓纖維化 1 真性紅細(xì)胞增多癥PV及原發(fā)性血小板增多癥ET可能轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化 三者均為骨髓增殖性疾病 JAK2基因突變是其共同特點(diǎn) PV常以紅細(xì)胞增生為重要表現(xiàn) ET血小板增高更明顯 二者早期肝脾腫大不明顯 骨髓明顯纖維化是轉(zhuǎn)化為MF的表現(xiàn) 2 惡性腫瘤也可繼發(fā)MF 見(jiàn)于急性白血病 毛白 淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性癌等 3 理化因素 如苯 四氯化碳 氟等中毒 放射病 4 感染性疾病 如全身播散性結(jié)核 骨髓炎 敗血癥 梅毒等 5 其他 如腎病性佝僂病 維生素D缺乏癥 甲狀腺功能減退 甲狀腺功能亢進(jìn) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性硬化癥等 22 課程結(jié)構(gòu) 23 治療1 目前 對(duì)多數(shù)骨髓纖維化患者 主要是對(duì)癥治療 緩解巨脾和貧血引起的臨床癥狀 一 糾正貧血1 主癥為貧血 可予紅細(xì)胞輸注 但長(zhǎng)期輸血應(yīng)防治高鐵血癥 必要時(shí)給鐵螯合劑治療 2 促蛋白合成類固醇此類藥物有促進(jìn)骨髓造血功能 常用藥如司坦唑醇 2mg每日3次 十一酸睪酮 40mg每日3次 等 此類藥物長(zhǎng)期使用應(yīng)注意毒副作用 尤其肝功能異常較為常見(jiàn) 可同時(shí)服用保肝藥物 3 促紅細(xì)胞生成素?fù)?jù)報(bào)道患者有效率為16 60 血清促紅素水平 125u L者療效較好 24 治療2 二 化療藥物對(duì)有脾腫大 白細(xì)胞或血小板增高或正常而骨髓造血障礙尚不明顯的患者可行化療 現(xiàn)最常用的藥物是羥基脲 每日0 5 1 5g 白細(xì)胞降低時(shí)減量維持 據(jù)報(bào)道 羥基脲對(duì)40 脾腫大患者有效 但僅16 有長(zhǎng)期療效 此外馬利蘭 瘤可寧 6硫基嘌呤 馬法蘭均可使用 干擾素有降低血象作用 白血病轉(zhuǎn)化率低 也常用來(lái)治療MF 25 治療3 三 脾切除脾切除可能改善全身癥狀 改善輸血依賴性貧血和門脈高壓 但術(shù)后并發(fā)癥約15 30 死亡率約10 主要是出血 感染和血栓形成 另外 切脾臟后可引起肝臟迅速增大 血小板顯著增多 見(jiàn)于20 的患者 故脾切除一般僅限于 1 巨脾有明顯壓迫癥狀或出現(xiàn)脾梗死引起的持續(xù)性疼痛 2 由于脾功能亢進(jìn)引起的頑固性溶血或血小板減少 經(jīng)藥物治療無(wú)效 且需長(zhǎng)期反復(fù)輸血 而骨髓造血功能尚未完全喪失者 3 伴有門脈高壓并發(fā)食道靜脈破裂出血者 對(duì)血小板計(jì)數(shù)偏高者 術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓 一般應(yīng)視為禁忌癥 晚期骨髓纖維化合并活動(dòng)性肝病者也不易手術(shù) 脾區(qū)照射對(duì)有明顯脾腫大及脾痛的患者 可使癥狀減輕 脾臟縮小 但療效短暫 而造血相關(guān)毒性常很明顯 故脾放射治療只是一項(xiàng)臨時(shí)措施 用于不能耐受脾切除或化療的患者 26 治療4 四 造血干細(xì)胞移植異基因干細(xì)胞移植是唯一可能治愈該病的方法 但最合適的預(yù)處理方案尚未建立 據(jù)報(bào)告清髓性方案5年生存率約為50 但治療相關(guān)死亡率超過(guò)30 為降低死亡率提高移植成功率 近來(lái)正試用非清髓性預(yù)處理方案 尤其用于年齡較大或不適于清髓者 自體移植的復(fù)發(fā)率及疾病進(jìn)展率高于異基因移植 只適于缺乏供體的骨纖患者 27 治療5 靶向藥物 沙利度胺是一種抗血管新生藥和免疫抑制劑 與潑尼松聯(lián)合能改善MF患者貧血和血小板減少 大劑量沙利度胺常引起嗜睡 周圍神經(jīng)病和便秘等毒副作用 患者難以耐受 雷鈉度胺是二代衍生物 較之沙利度胺作用強(qiáng) 毒副作用少 已用于臨床 另外 其他抗血管生成靶向藥物也在試用 JAK2抑制劑 多種小分子JAK2抑制劑已經(jīng)合成并進(jìn)行了積極測(cè)試 作為治療原發(fā)性血小板增多癥 真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化的新型藥物 可能為不適合異基因移植的患者提供有效治療途徑 28 病程和預(yù)后 病程長(zhǎng)短不一 1 20年 診斷后的中位存活少于5年 死亡原因?yàn)榘籽∞D(zhuǎn)化 脾 門靜脈高壓 感染以及血栓和出血 29 課程結(jié)構(gòu) 30 骨髓纖維化的中醫(yī)辨證施治 應(yīng)屬于中醫(yī) 虛勞 積聚 等范疇 金匱要略 血痺虛勞病篇 首先提出了虛勞的病名 中醫(yī)認(rèn)為虛勞或虛損是由多種原因所致 以臟腑虧損 氣血陰陽(yáng)為主要病機(jī)的慢性衰竭證候的總稱 積聚 是指腹內(nèi)結(jié)塊 或痛或脹的病癥 積 者有形 固定不移 痛有定處 病屬血分 為臟病 聚 者無(wú)形 聚散無(wú)常 痛無(wú)定處 病屬氣分 為腑病 聚病較輕 病期善短 故而易治 積病較重 為時(shí)較久 積而成快 故難治 圣濟(jì)總錄 虛勞門 中云 虛勞之人 陰陽(yáng)傷損 氣血澀滯 不能宣通 各隨其臟腑之氣而留結(jié) 故而成積聚之病 基本病機(jī)是正虛瘀結(jié) 即氣血陰陽(yáng)虛弱 臟腑功能受損 痰瘀內(nèi)結(jié) 形成積塊 虛勞 與 積聚 相互作用 互為因果 使病情逐漸加重 難以治愈 31 病因病機(jī) 中醫(yī)認(rèn)為五臟相關(guān) 氣血同源 陰陽(yáng)互根 虛勞常由一臟受病累及五臟 導(dǎo)致臟腑功能虧損 氣虛不能生血 血虛無(wú)以生氣 氣虛者陽(yáng)亦漸衰 血虛者陰亦不足 陽(yáng)損日久累及于陰 陰虛日久累及于陽(yáng) 本病的主要病機(jī)在于氣血陰陽(yáng)不足 臟腑功能受損 正氣虛弱 邪氣留著 痰瘀互結(jié) 形成積塊 且正氣愈虛 積塊愈大 二者互為因果 32 病因病機(jī) 1 稟賦薄弱父母體虛 有遺傳缺陷 胎中孕育不足 或生后喂養(yǎng)不當(dāng) 營(yíng)養(yǎng)不良等因素 造成稟賦薄弱 體質(zhì)較差 在此基礎(chǔ)上 易于因虛致病 或因病而致虛 日久不愈而成虛勞 2 煩勞過(guò)度勞倦內(nèi)傷是造成虛勞的重要原因 景岳全書 虛勞 中提到 不知自量 而務(wù)從勉強(qiáng) 則一應(yīng)妄作妄為 皆能致?lián)p 醫(yī)中四要 病機(jī)約論 也指出 曲運(yùn)神機(jī)則勞心 盡心謀慮則勞肝 意外過(guò)思則勞脾 預(yù)事而憂則勞肺 色欲過(guò)度則勞腎 說(shuō)明形神過(guò)耗損及五臟 繼而引起臟腑功能失調(diào) 臟精虧損而成虛勞 3 正虛邪留正氣虛弱者易受外邪侵襲 且驅(qū)邪無(wú)力 邪氣長(zhǎng)期留著 導(dǎo)致臟腑失和 氣血運(yùn)行不暢 痰濁內(nèi)生 日久而成積聚 正如李中梓 醫(yī)宗必讀 所說(shuō) 積之成也 正氣不足而邪氣踞之 諸病源候論 積聚病諸侯 也提到 積聚者 由陰陽(yáng)不和 臟腑虛弱 受于風(fēng)邪 搏于臟腑之氣所為也 4 脾腎兩虛 醫(yī)述 虛勞 曰 腎氣虛者 脾氣必弱 脾氣弱者 腎氣必虛 蓋腎為先天祖氣 脾為后天生氣 而生氣必宗于祖氣 景岳全書 積聚 曰 凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人 多有積聚之病 脾為生血之源 腎藏精化血 脾腎兩虛則氣血雙虧 氣虛無(wú)力助血行 血流不暢而瘀血 日久形成積聚 33 辨證施治 1 氣血虧虛癥見(jiàn) 乏力 心悸 氣短 消瘦 膈下積塊 舌質(zhì)淡暗 脈沉細(xì) 治宜補(bǔ)氣養(yǎng)血 軟堅(jiān)散結(jié) 可合用當(dāng)歸補(bǔ)血湯 八珍湯 化積丸等加減之 常用黃芪 當(dāng)歸 黨參 白術(shù) 紅花 桃仁 鱉甲 莪術(shù) 三棱 蟄蟲等 34 辨證施治 2 瘀血內(nèi)阻癥見(jiàn) 腹部包塊 且有脹痛感 乏力 氣短 舌質(zhì)暗或見(jiàn)瘀點(diǎn) 脈沉澀 治宜活血化瘀 軟堅(jiān)散結(jié) 佐以益氣養(yǎng)血 可合用鱉甲煎丸 膈下逐淤湯 桃紅四物湯等 常用鱉甲 柴胡 厚樸 黨參 桃仁 紅花 川芎 赤芍 蟄蟲 三棱 莪術(shù)等 35 辨證施治 3 正虛瘀結(jié)癥見(jiàn) 乏力 氣短 納差 消瘦 腰膝酸軟 煩熱畏寒 腹部包塊增大 且時(shí)感脹痛 舌淡暗 尖紅 脈沉細(xì)而數(shù) 此型為脾腎陰陽(yáng)俱虛 氣血雙虧 腹部積塊 故應(yīng)屬正虛瘀結(jié) 治宜健脾益腎 補(bǔ)氣養(yǎng)血 軟堅(jiān)散結(jié) 常和用八珍湯 金匱腎氣丸 桃紅四物湯 鱉甲煎丸等加減之 常用黃芪 當(dāng)歸 川芎 紅花 桃仁 鹿角膠 生地 熟地 阿膠 肉桂 仙茅 鱉甲 蟄蟲等 36 小結(jié) 本病屬中醫(yī) 虛勞 積聚 基本病機(jī)是正虛瘀結(jié) 即氣血陰陽(yáng)虛弱 臟腑功能受損 痰瘀內(nèi)結(jié) 形成積塊 虛勞 與 積聚 相互作用 互為因果 治則應(yīng)補(bǔ)益正氣 化瘀散結(jié) 健脾益腎 補(bǔ)益氣血 活血化瘀 軟堅(jiān)散結(jié)為基本治法 臨床應(yīng)依據(jù)證候側(cè)重不同而選方用藥 分清主次 兼顧治療 另外 本病之 積聚 為正虛瘀結(jié) 宜采用化瘀 軟堅(jiān)之品以逐漸消除積塊 不可妄用下藥以防損傷正氣 37 謝謝觀賞 38