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中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征體會 1 2 難治性腎病綜合征 RNS 臨床治療棘手 若蛋白尿長期得不到有效控制或病情反復(fù)發(fā)作 易引起腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化 導(dǎo)致慢性腎衰竭 CRF 是慢性腎臟病 CKD 的嚴(yán)重類型 因此探討其更合理 有效的治療方法 盡可能達(dá)到完全緩解對于延緩腎功能的惡化具有重要的意義 3 RNS的定義目前國內(nèi)無統(tǒng)一意見 激素抵抗部分效應(yīng)激素依賴反復(fù)發(fā)作激素不能耐受 一 RNS的定義 4 二 RNS常見原因分析RNS導(dǎo)致難治的原因復(fù)雜 不同患者有不同的原因 對于同一患者 在不同時(shí)間可能有不同原因 既可因患者本身疾病性質(zhì)所決定 也可因治療不規(guī)范所導(dǎo)致 二 RNS常見原因分析 5 1 激素使用不規(guī)范激素劑量不足 激素可干擾蛋白質(zhì) 脂肪 糖的代謝 導(dǎo)致向心性肥胖 青年女性不愿意接受 以及暗瘡 多毛 消化道出血 免疫抑制易發(fā)感染等副反應(yīng) 有的患者起始量不足 沒有按標(biāo)準(zhǔn)劑量 強(qiáng)的松藥物含量不足 激素減量過快 臨床NS經(jīng)激素治療有效后 大劑量不到8 12周 FSGS不到3 4個(gè)月 尿蛋白提前轉(zhuǎn)陰后不到2周就開始減量 減量每2 3周減10 也就是2 3周減1片強(qiáng)的松 有的每周減1片 直至停藥 激素減量過快是NS復(fù)發(fā)原因之一 有的反復(fù)發(fā)作 成為RNS 激素維持時(shí)間不夠 對激素治療有效的NS患者 當(dāng)激素減量至小劑量和維持劑量后 應(yīng)用維持劑量6 8個(gè)月 強(qiáng)的松總療程1 5 2年 激素維持時(shí)間不足 是導(dǎo)致NS對激素敏感的患者變成RNS的原因 二 RNS常見原因分析 6 2 激素使用方法不當(dāng)重度浮腫者使用口服強(qiáng)的松 NS重度浮腫 胃腸道也高度水腫 此時(shí)口服強(qiáng)的松后 胃腸道吸收利用度顯著下降 達(dá)不到有效的血藥濃度 影響激素的療效 肝功能不好的患者使用口服強(qiáng)的松 強(qiáng)的松本身無治療作用 需在肝內(nèi)加氫轉(zhuǎn)化為強(qiáng)的松龍后 方有生物學(xué)效應(yīng) 因此肝功能不好者口服強(qiáng)的松效果不好 藥物的相互作用 若患者合并有慢性疾病 正在使用能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性藥物如利福平 苯妥英鈉 亞胺培南 喹諾酮類可使激素代謝加快 血藥濃度降低 藥效下降 二 RNS常見原因分析 7 3 合并感染各種感染都可導(dǎo)致NS患者對激素不敏感 或?qū)に孛舾械腘S患者 治療過程中出現(xiàn)感染而變得不敏感 糖皮質(zhì)激素 GC 是通過與胞漿內(nèi)中的糖皮質(zhì)激素受體 GR 結(jié)合形成GC GR復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核中 與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 GRE 結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng) 而感染產(chǎn)生一系列的炎癥因子 包括白介素1 IL 1 腫瘤壞死因子 TNF 等 可活化核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白和核因子K NF K 能抑制GC GR復(fù)合體與GRE結(jié)合 從而使激素的生物學(xué)效應(yīng)降低 RNS常見的感染如呼吸道 消化道 泌尿道感染 以及隱匿感染如牙髓炎 額竇炎 骨髓炎等 二 RNS常見原因分析 8 4 合并血栓深靜脈血栓是NS常見并發(fā)癥 尤其是膜性腎病 MN 當(dāng)血漿白蛋白 20g L時(shí) 易形成腎靜脈血栓 影響腎臟的血液循環(huán) 即使激素和其他免疫抑制劑的血漿濃度不低 但到達(dá)腎組織的藥物有限 而導(dǎo)致RNS 另外 有些腎小球內(nèi)微小血栓的形成 也是導(dǎo)致RNS的原因之一 二 RNS常見原因分析 9 5 合并急性腎功能衰竭 NS血漿容量下降 再加上急性胃腸炎等脫水原因 導(dǎo)致血容量急驟下降 可出現(xiàn)腎前行急性腎衰竭 ARF 高度浮腫 腎間質(zhì)水腫 腎小球率過濾降低 大量蛋白尿 導(dǎo)致腎小管堵塞 甚至NS原發(fā)病加重 合并新月體腎炎時(shí)都可發(fā)展至ARF 二 RNS常見原因分析 10 6 基因突變近年報(bào)道 HPHS1基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞的Nephrin蛋白異常 HPHS2基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞的Podocin蛋白異常 CD2AP基因突變導(dǎo)致CD2相關(guān)蛋白異常 ACTIN4基因突變導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞骨架蛋白 輔助蛋白4蛋白異常 均可導(dǎo)致RNS 二 RNS常見原因分析 11 7 嚴(yán)重的病理類型大量的臨床經(jīng)驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證明 嚴(yán)重系膜增生性腎小球腎炎 MsPGN FSGS MN 膜增生性腎炎 MPGN 往往對激素反應(yīng)差 易成為RNS 雖然微小病變 MCD 對激素敏感 但易復(fù)發(fā) 也易導(dǎo)致RNS 二 RNS常見原因分析 12 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療一般治療對癥治療激素治療細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑并發(fā)癥治療中醫(yī)治療 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 13 一 一般治療 休息 高熱量 低鹽 3g d 適量蛋白飲食 0 8 1g d 適量限水 二 對癥治療 1 利尿 袢利尿劑與保鉀利尿劑合用 1 頑固性水腫 低分子右旋糖酐擴(kuò)容后在給與速尿20 40mg靜滴 血漿白蛋白擴(kuò)容后給予速尿120mg靜滴 2 輸白蛋白的問題 嚴(yán)重低蛋白血癥 高度水腫又少尿 400ml d 高度水腫 利尿劑無效 高度水腫 利尿后出現(xiàn)頭暈 血壓下降 心率增快等血容量不足癥狀 輸完白蛋白立即輸注速尿 嚴(yán)重心衰慎用 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 14 2 減少蛋白尿大量蛋白尿 腎小球高濾過 腎小管間質(zhì)損傷 腎小球硬化 ACEI和ARB有降壓以外的腎臟保護(hù)作用 為何聯(lián)合應(yīng)用ACEI 抑制緩激肽的降解 緩激肽 血壓 尿蛋白 咳嗽 ARB 能阻斷絲氨酸蛋白酶途徑 AngII 對拮抗局部AngII效果好ACEI 洛汀新10mg d ARB 代文或安博維1 4粒 d 但腎動脈狹窄和高鉀血癥禁用 3 降脂 高脂血癥 半年要降脂治療 膽固醇增高 他汀類 來適可 舒降之 甘油三酯增高 貝特類 利必菲0 25mgQd 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 15 三 規(guī)范使用激素和給藥途徑對激素使用不規(guī)范引起的RNS患者 要調(diào)整不合理激素治療方案和給藥途徑 按照正規(guī)方案治療 起始量足 成人1mg Kg d 兒童1 5 2 0mg Kg d 8 12周減量緩慢 足量治療2 3周后減原藥量10 長期維持 小劑量 0 5mg Kg d 8 10個(gè)月 維持量 0 2mg Kg d 10 12個(gè)月 嚴(yán)重水腫者靜脈給藥 肝功能異常者用甲基強(qiáng)的松龍口服 盡量避免使用細(xì)胞色酶p450激動劑 如利福平等 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 16 四 細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑對激素不能耐受及使用足量激素8 12周出現(xiàn)激素抵抗 部分效應(yīng) 反復(fù)發(fā)作可根據(jù)情況加用下列細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 17 環(huán)磷酰胺 CTX CTX是國內(nèi)外最常用的細(xì)胞毒類藥物 在體內(nèi)被肝微粒細(xì)胞羥化 產(chǎn)生有烷化作用的代謝產(chǎn)物 有較強(qiáng)的免疫抑制作用 多用于激素抵抗和常復(fù)發(fā)性RNS 用法 2mg Kg d 分2次服用 200mg隔日靜脈注射 8 12mg Kg 次 每月2次 總量150mg Kg d 副作用 骨髓抑制 中毒性肝損害 性腺抑制 尤其男性 脫發(fā) 胃腸道反應(yīng)及出血性膀胱炎 注意 外周血白細(xì)胞低于4000和肝功能異常緩用 不能超過總量 1年不能使用二次 靜脈用藥只能上午用 不能晚上用 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 18 環(huán)孢素A CsA CsA選擇性抑制輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞 作為二線藥用于激素和細(xì)胞毒無效的RNS 用法 2 5mg Kg d 分2次空腹口服 副作用 肝腎毒性 高血壓 高尿酸血癥 多毛及牙齦增生注意 起始量不要太大 2 3mg Kg d起量 效果不明顯可加量 但不超過5mg Kg d 6 9個(gè)月才判斷有無效果 谷值MCD 80 120ng ml FSGS 125 175ng ml 峰值 400 600ng ml 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 19 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 FK506 他克莫司 普樂可復(fù) 治療RNS的機(jī)制 臨床應(yīng)用和安全性 20 FK506 抑制T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Figure4 2 PrografworksbyBlockingtheactionofCalcineurinandpreventingdephosphorylationofNF ATc Ag antigen TCR T cellreceptor PL phospholipase CnA CnB calcineurinAandB CaM calmodulin NF ATc 活化T細(xì)胞核因子的胞質(zhì)成分NF ATn 細(xì)胞核成分 他克莫司還可以 抑制IL 10的產(chǎn)生抑制TGF 的信號傳遞產(chǎn)生擬激素效應(yīng) 21 他克莫司治療激素抵抗的兒童RNSGulatiS PrasadN SharmaR etal NephrolDialTransplant 2008 23 910 3 前瞻性研究22例活檢證實(shí)的兒童RNS患者治療方案 他克莫司組 起始劑量0 10mg kg d 目標(biāo)谷濃度5 10ng mL激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點(diǎn) 達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者比例平均隨訪時(shí)間 290天 22 他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率 并顯著改善血清白蛋白水平 2 39 3 92 平均血清白蛋白水平 g dl 治療前 治療后 P 0 00005 GulatiS PrasadN SharmaR etal NephrolDialTransplant 2008 23 910 3 84 10 5 患者比例 完全緩解率 部分緩解率 達(dá)到完全或部分緩解的時(shí)間 63 2 44天 他克莫司治療激素抵抗的兒童RNS 23 FK506治療激素和CTX抵抗的成人RNSXiayuLi HengLi HuijuanYe etal AmJKidneyDis 2009 Articleinpress 前瞻性觀察性研究19例活檢證實(shí)的成人RNS患者治療方案 他克莫司組 起始劑量0 05mg kg d 目標(biāo)谷濃度5 10ng mL治療24周達(dá)到完全緩解患者 繼續(xù)治療24周 目標(biāo)谷濃度 3 6ng mL治療24周達(dá)到部分緩解患者 繼續(xù)治療24周 目標(biāo)谷濃度 5 10ng mL治療24周后無緩解患者 退出該項(xiàng)研究激素在治療期間逐漸減量直至停藥主要終點(diǎn) 達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者比例 24 他克莫司治療可獲得良好的臨床緩解率 達(dá)到部分緩解的平均時(shí)間為 5 6 1 4周 達(dá)到完全緩解的平均時(shí)間為 8 0 5 1周 XiayuLi HengLi HuijuanYe etal AmJKidneyDis 2009 Articleinpress 他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征 25 他克莫司治療顯著改善血清白蛋白水平 減少蛋白尿 XiayuLi HengLi HuijuanYe etal AmJKidneyDis 2009 Articleinpress 他克莫司治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征 26 交叉臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)基本沒有腎毒性 P 0 05 N 8例健康人 血清肌酐 mol L mg dL 腎小球?yàn)V過率 mL min 1 73m2 平均動脈壓 mL min 1 73m2 100 11 1 13 0 12 105 15 1 19 0 17 97 13 1 10 0 15 98 9 85 10 93 7 93 8 108 10 96 11 P 0 05 P 0 05 0 25 50 75 100 125 基值 環(huán)孢素 普樂可復(fù) Transplantation2002 73 5 732 6 普樂可復(fù)安全性 27 影響普樂可復(fù)血藥濃度的因素 食物 高脂飲食降低生物利用度77 服藥時(shí)間 餐前一小時(shí)或餐后2 3小時(shí)胃動力 胃動力藥可使普樂可復(fù)吸收增加 濃度升高肝功能不良 影響代謝 使?jié)舛壬邫z測方法及技術(shù)誘導(dǎo)p450酶活性增高 使CNI濃度下降的藥物 利福平 苯妥英鈉 磺胺二甲嘧啶 亞胺培南 頭孢霉素 環(huán)丙沙星等抑制p450酶活性 使CIN濃度升高的藥物 CCB 氟康唑 伊曲康唑 紅霉素 激素 黃連素等 28 驍悉 MMF 在體內(nèi)代謝物為霉酚酸 后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑 抑制鳥嘌呤核苷酸代謝的經(jīng)典合成途徑 故抑制T B細(xì)胞增殖及抗體形成達(dá)到治療目的 作為二線藥用于RNS伴有肝功能異常 糖尿病 股骨頭無菌性壞死不能耐用激素者和激素 CTX無效的患者 副作用較小 可出現(xiàn)帶狀皰疹 已有導(dǎo)致嚴(yán)重貧血和伴腎功能損傷者出現(xiàn)嚴(yán)重感染的報(bào)道 用法 1 5 2 0g d 分2次口服 注意 3 6個(gè)月判斷有無效果 維持1 5 1年 谷值1 3ng ml 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 29 雷公藤多苷中藥免疫抑制劑 抑制腎小球系膜細(xì)胞增生 改善腎小球?yàn)V過膜的通透性 用于肝腎功能正常的RNS 多與激素和免疫抑制劑合用 用法 20mg 日3次 口服 副作用 性腺抑制 肝功能損害 外周血白細(xì)胞下降 閉經(jīng) 色素沉著 注意 肝功能異常不能用 在使用過程中檢測肝功能 轉(zhuǎn)氨酶增高者減量停藥 未婚男性和未生育RNS患者最好不要與CTX合用 以免加重性腺抑制 閉經(jīng) 停藥后可恢復(fù) 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 30 激素 細(xì)胞毒劑 免疫抑制劑治療RNS有很多方案 原則是增強(qiáng)療效 減少副作用 激素是否聯(lián)合使用細(xì)胞毒劑和免疫抑制劑 根據(jù)腎病理 年齡 腎功能 是否有禁忌癥等不同 制定個(gè)體化治療方案 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 31 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)根據(jù)不同的病理類型 提出相應(yīng)的治療方案為 MCD 常對激素敏感 初始者可單用激素治療 復(fù)發(fā) 使用激素療效差或反復(fù)發(fā)作者加CTX 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 32 MN 單用激素?zé)o效 須加用烷化劑 CTX 效不佳者可試用小劑量CsA FK506 一般用藥在半年以上 也可聯(lián)合應(yīng)用激素 早期MN療效較好 若腎功能惡化 肌酐 354 mol l或腎活檢有嚴(yán)重間質(zhì)纖維化時(shí)不予上述治療 激素聯(lián)合烷化劑治療 主要是有病變進(jìn)展高危因素的患者 如嚴(yán)重 持續(xù)性NS 腎功能惡化和腎小管間質(zhì)較重的可逆性病變等 應(yīng)給予治療 反之 則先觀察6個(gè)月 控制血壓和用ACEI和ARB降蛋白 病情無好轉(zhuǎn)再接受激素和CTX或免疫抑制劑治療 另外 MN易發(fā)生血栓 栓塞并發(fā)癥 應(yīng)予積極治療 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 33 FSGS 循證醫(yī)學(xué)證明激素30 50 有效 但顯效較慢 建議足量 1mg Kg d 應(yīng)用時(shí)間可延長至3 4個(gè)月 6個(gè)月無效才判斷激素抵抗 激素效果不佳者試用CsA或FK506 MPGN 長期足量激素治療可延緩部分患兒腎功能惡化 對于成年患者 目前沒有用激素和細(xì)胞毒藥物的有效證據(jù) 臨床研究僅發(fā)現(xiàn)口服6 12個(gè)月的阿司匹林 325mg d 和雙嘧達(dá)莫 50 100mg 3次 d 可以減少尿蛋白 但對延緩腎功能惡化無作用 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 34 五 并發(fā)癥治療1 感染 積極尋找感染灶及時(shí)給予治療 不必長期預(yù)防使用抗生素 使用無腎損害的抗生素 合并嚴(yán)重感染應(yīng)考慮減少或停用激素 但常具體情況而定 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 35 2 血栓及栓塞 MN注意尋找有無血栓及時(shí)抗凝抗栓治療 血漿白蛋白 20g l時(shí) 抗凝抗血小板治療 肝素鈉1875 3750u 皮下注射 q6h 或低分子肝素 已發(fā)生血栓 栓塞者盡早 6小時(shí)以內(nèi)效果最佳 3天也有效 給予尿激酶或鏈激酶全身或局部溶栓治療 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 36 3 ARF 血容量不足者補(bǔ)液 對袢利尿劑有效者 大劑量沖刷腎小管堵塞 積極控制原發(fā)病 甲強(qiáng)龍沖擊治療 0 5 1 0g d 連用3d 堿化尿液 血透 利尿劑無效 并已達(dá)到透析指征者 應(yīng)予HD維持生命 并在補(bǔ)充血漿制品后適當(dāng)脫水 以減輕間質(zhì)水腫 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 37 六 中醫(yī)治療1 辨證治療 1 水腫期 風(fēng)水泛濫 越婢湯和五苓散加減 脾腎陽虛 真武湯或?qū)嵠嫼衔遘呱?濕熱蘊(yùn)結(jié) 疏鑿飲子加減 氣滯水停 導(dǎo)水茯苓湯加減 水瘀交阻 桂枝茯苓丸合大黃蟄蟲丸加減 2 非水腫期 脾氣虛弱 參苓白術(shù)散或補(bǔ)中益氣湯加減 腎精虧虛 用六味地黃丸合水陸二仙丹加減 氣陰兩虛 參芪地黃丸合清心蓮子飲加減 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 38 2 分階段治療 未用激素之前 或激素治療最初階段 多為脾腎陽虛 真武湯合五苓散加減 大劑量激素階段多為陰虛濕熱 知柏地黃丸加減 激素減量階段多為脾腎氣虛 補(bǔ)中益氣湯合左歸飲 激素維持量或停藥前后多表現(xiàn)為脾腎陽虛 金匱腎氣丸加菟絲子 巴戟天 肉蓯蓉 若是小孩或夏天可用小柴胡湯加減 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 39 3 有減少蛋白尿的中藥 黃芪 水蛭 益母草 玉米須 芡實(shí) 柴胡 蘇葉 蟬蛻 山楂等 三 RNS中西醫(yī)結(jié)合治療 40 謝謝 41