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1、甲狀腺自身抗體,自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases，AITD)存在多種甲狀腺自身抗體，這些抗體在AITD 的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。最主要的是抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody，TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroperoxdase，TPOAb)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，抗鈉碘同向轉(zhuǎn)運體抗體(anti-NIS)。近來又發(fā)現(xiàn)一些新的甲狀腺自身抗體如抗GP330抗體、抗Gal抗體等。,,Contents,目錄,,,,,01,02,03,04,生物學(xué)性狀,致病機制,檢測適應(yīng)征,臨床意義,抗甲

2、狀腺球蛋白抗體(TGAb),抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）分IgG1、IgG2、lgG3、IgG4 4個亞類，以IgG1和IgG4占優(yōu)勢，但以IgG2功能活性最高。TGAb的靶抗原是甲狀腺球蛋白，甲狀腺球蛋白是甲狀腺組織的主要蛋白成分，占總蛋白7O %8O %。部分健康人血清中的抗甲狀腺球蛋白抗體為針對甲狀腺球蛋白自然表位的多克隆抗體，而AITD 患者體內(nèi)的抗體為針對甲狀腺球蛋白某一個特殊表位的特異性抗體。,抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb),抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）屬IgG 類免疫球蛋白， 以IgG1及IgG4亞類為主。TPOAb的靶抗原是人甲狀腺過氧化物酶(hTPO)。TPO

3、是甲狀腺激素合成過程中重要的酶，它可以催化碘的氧化，甲狀腺球蛋白上酪氨酸的偶聯(lián)直至最終生成甲狀腺激素T3和 T4。除了具有重要的生理學(xué)功能外，hTPO 還有著重要的免疫學(xué)特性。TPO有一定的種屬和器官非特異性，人的抗TPO可與豬的TPO反應(yīng)。,促甲狀腺素受體抗體（TRAbs）,促甲狀腺素受體抗體（TRAbs）亦稱TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)。在臨床實踐中，GD患者血清中檢出的TRAbs一律視為甲狀腺刺激抗體(TSAb)，其合理性尚值得商榷。TRAbs陽性提示存在針對促甲狀腺素受體（TSHR）的自身抗體。但無法說明該抗體具有的功能。事實上，TRAbs有TSAb和甲狀腺刺激阻斷抗體(TSB

4、Ab)2種亞型。TSAb具有刺激TSHR、促進甲狀腺濾泡分泌、致甲狀腺毒癥的功能，是GD的致病性抗體。越來越多的證據(jù)表明TSAb通過活化TSHR而介導(dǎo)GD患者甲狀腺激素的過量分泌。TSBAb對TSHR具有一定的親和力?？烧紦?jù)TSHR，并阻斷TSH與TSHR結(jié)合從而導(dǎo)致甲減也是部分自身免疫性甲狀腺炎患者發(fā)生甲減的致病因素。,TGAb致病機制,體外實驗證實TGAb也在ADCC中起一定作用。TGAb與甲狀腺球蛋白(TG)結(jié)合后，可以通過Fc受體與結(jié)合抗體的相互作用激活自然殺傷(NK)細(xì)胞而攻擊靶細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。血中TG的減少可以降低機體免疫系統(tǒng)對TG的暴露，因而對TG 的自體免疫反應(yīng)減弱。

5、另一方面，由于甲狀腺激素合成依賴TPO對天然TG的識別，因此TG減少必然導(dǎo)致T3、T4合成減少。值得注意的是，分泌TGAb的B淋巴細(xì)胞主要存在于甲狀腺內(nèi)，當(dāng)甲狀腺內(nèi)TGAb積累至一定濃度時，不僅TG分解增加，也可導(dǎo)致其他與TG無關(guān)的蛋白發(fā)生水解，從而可能造成全身性的蛋白分解作用增強及組織損害。,TPOAb的致病機制,TPOAb的致病作用有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)。由于TPO 被隔絕于甲狀腺細(xì)胞濾泡腔的邊緣即甲狀腺細(xì)胞頂部，因此，在TPOAb(也包括TGAb)參與ADCC之前，抗體為了接近甲狀腺抗原并與之結(jié)合可能需要依賴某些類型的甲狀腺細(xì)胞損傷，如T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。甲狀腺細(xì)胞

6、發(fā)生破裂、極性倒置或B淋巴細(xì)胞可以進入甲狀腺濾泡及血清蛋白到達甲狀腺濾泡里的膠質(zhì)，所以抗體介導(dǎo)的ADCC對甲狀腺細(xì)胞損傷作用發(fā)生的前提是甲狀腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞。,TPOAb可以結(jié)合補體，在AITD的甲狀腺里存在豐富的激活補體，補體激活產(chǎn)物如膜攻擊復(fù)合物(MAC)可以引起甲狀腺細(xì)胞損傷。同時，甲狀腺細(xì)胞可以通過表達CD59及MAC抑制蛋白而對抗補體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，這些表面蛋白可以防止終末補體產(chǎn)物插人甲狀腺細(xì)胞膜，而該功能又可被細(xì)胞因子上調(diào)，所以補體引起的甲狀腺細(xì)胞殺傷是MAC形成的必然的最終結(jié)果。,TGAb的檢測,TGAb的檢測 最初用瓊脂擴散法，后用對流免疫電泳法，此法簡便易行，但敏感性不高。后

7、來建立了間接血凝技術(shù)、間接熒光抗體技術(shù)，這些技術(shù)只能進行定性或半定量檢查。所以，20世紀(jì)70年代逐漸建立了放射免疫分析(RIA)、E1ISA、化學(xué)發(fā)光、電化學(xué)發(fā)光等技術(shù)，這些技術(shù)成為常用的檢測方法。其檢測的原理及方法與TPOAb類似。,TPOAb的檢測,TPOAb的檢測 主要是雙抗液相放免法和TPO單抗固相放免法。另外EIISA法是以TPO為抗原包被酶標(biāo)板，與人血清抗hTPO抗體特異結(jié)合，在加入堿性磷酸酶標(biāo)記的羊抗人IgG抗體，進行二次抗原抗體反應(yīng)，再加入顯色底物pNPP充分顯色后，在酶標(biāo)儀上用波長405 nm 濾光片測定OD值。還有化學(xué)發(fā)光免疫分析方法，如酶促化學(xué)發(fā)光、吖啶酯標(biāo)記物直接發(fā)光，

8、電化學(xué)發(fā)光。其中微粒子酶免疫分析(MEIA)方法集抗原抗體反應(yīng)的特異性和熒光反應(yīng)的敏感性于一體，減少了非特異性干擾，化學(xué)反應(yīng)簡單、快速、靈敏度高，且具有很好的重復(fù)性。,1974年，Rees Smith通過用125 I標(biāo)記TSH競爭性抑制TSHR與TRAbs的結(jié)合。開創(chuàng)了TRAbs的放射免疫測定法，這也是目前在臨床實踐中被廣為采用的檢測方法。 此后，3種主要的TRAbs測定方法相繼問世。 競爭測定法：通過被標(biāo)記的牛TSH或單克隆TSAb對結(jié)合位點的競爭測定TRAbs，即TBII； 生物測定法：通過計數(shù)自身抗體與TSHR結(jié)合后產(chǎn)生的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)量來鑒別TRAbs的亞型(TSAb)，目前僅

9、用于科研；,直接結(jié)合測定法：即測定TRAb和TSHR抗原抗體復(fù)合物的總量。但由于TSHR結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及結(jié)合位點的異質(zhì)性，該方法相對繁瑣。競爭測定法以其敏感性高、試劑價格低廉以及報告迅速(45 h)等優(yōu)勢，正逐步取代生物測定法。,臨床意義,1、 Graves病(GD) 人體內(nèi)也可出現(xiàn)少量的TGAb、TPOAb，隨著年齡的增長，抗體的滴度也逐漸升高。但這部分抗體是多克隆的，而自身免疫性甲狀腺疾病患者體內(nèi)的抗體足大量的某一種單克隆抗體。GD又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，和突眼性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進(甲亢)的最常見類型，約占全部甲亢的90%左右，這類患者體內(nèi)的TGAb的陽性率可達63%，TPOAb的陽性率

10、為42.2%。有研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb與甲亢患者的臨床轉(zhuǎn)歸之間存在密切關(guān)系，甲狀腺功能明顯改善組，抗體滴度不高，而甲狀腺功能無明顯改善組，抗體顯著增高。,2、橋本甲狀腺炎 該病90%為女性，好發(fā)年齡為3050歲，患者血中多可測出高滴度的抗甲狀腺抗體，其親屬中的檢出率也可達50%左右。該病患者血清內(nèi)主要為TPOAb、TGAb等破壞性抗體。TGAb的檢出率為809%，TPOAb為77.7%。,鑒別診斷,由缺碘等原因所致的代償性甲狀腺腫大的患者進行檢測顯示，其TGAb、TPOAb等抗體含量都在正常范圍內(nèi)，可見TGAb和TPOAb在鑒別診斷AITD和非AITD中具有重要的臨床價值。除甲狀腺疾病外，在其他

11、一些自身免疫性疾病，如1型糖尿病、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退、干燥綜合征、惡性貧血及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病患者的體內(nèi)也可出現(xiàn)TGAb、TPOAb等抗體。,結(jié) 語,甲狀腺自身抗體對臨床疾病診斷的作用越來越得到大家的認(rèn)可。雖說如今的檢測方法敏感度和特異性都有了很大的提高，但還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還不能檢測到亞型。所以說甲狀腺自身抗體的研究有待進一步深入。,甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb） 甲狀腺球蛋白抗體（TGAb） 檢測適應(yīng)癥： - 未知病因的TSH升高、甲狀腺腫大、甲亢 -可疑多腺體自身免疫性疾病 -自身免疫性甲狀腺疾病的家族性評價 -對干擾甲狀腺合成或免疫的因素評估 -產(chǎn)后甲狀腺炎（孕期或產(chǎn)后）危險評

12、估,在自身免疫性甲狀腺疾病中TGAb價值小于TPOAb 陽性率及滴度： 橋本氏甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎Graves 病,促甲狀腺激素受體抗體（TRAb ） 多克隆抗體(包括) -促甲狀腺素受體刺激抗體(TSAb) -促甲狀腺素受體阻斷抗體(TSBAb) -甲狀腺生長刺激免疫球蛋白 (TGI) -促甲狀腺素結(jié)合-抑制免疫球蛋白（TBII）,,TSAb+TSH受體 甲狀腺細(xì)胞增生 TSBAbTSH受體 甲狀腺激素合成及分 泌增加 TGITSH受體 甲狀腺激素合成及分 泌下降,,,,,TRAb檢測適應(yīng)癥： -甲亢、甲減和其它甲狀腺功能障礙病因鑒別 -甲狀腺相關(guān)性眼病評估 -孕婦合并Graves 甲亢隨訪（包括新生兒） Graves 甲亢隨訪 價值： Graves病 橋本氏甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎,謝 謝,