《雙醋瑞因藥理》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《雙醋瑞因藥理（4頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、一、藥理作用及臨床作用 雙醋瑞因膠囊，英文名：Diacerein Capsules,分子式C19H12O8,本品主要成份為雙醋瑞因，為骨關(guān)節(jié) 炎 IL － 1 的首要抑制劑。經(jīng)細(xì)胞實驗及動物實驗證實，本品的藥理作用主要有（ 1 ）本品可誘導(dǎo)軟骨生成、 具有止痛、抗炎及退熱作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）對骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。 藥代動力學(xué)研究表明，在動物和人體內(nèi)，口服的雙醋瑞因在進(jìn)入體循環(huán)前經(jīng)脫乙?；饔贸苫钚源x產(chǎn)物 大黃酸。健康成人單次口服給藥達(dá)峰時間約為 2.4 小時，血漿蛋白結(jié)合率大于 99％，血漿半衰期約為 4.2 小時，本品表觀生物利用度為35％-56％。代謝產(chǎn)物

2、大黃酸主要經(jīng)腎臟排泄，小部分也經(jīng)膽汁排泄。 本品的毒理作用試驗表明，小鼠和大鼠單次給藥的最大耐受量超過人用劑量的1 90和41 0倍，狗的最大耐 受量超過人用劑量的 600 倍（按體表面積給藥量計算）。亞急性、慢性和胎兒毒性實驗，生育力實驗，圍 產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性實驗，致癌和致畸實驗均表明雙醋瑞因具有良好的安全性。 本品在臨床上的適應(yīng)癥為用于治療退行性關(guān)節(jié)疾?。ü顷P(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾?。?； 國內(nèi)研究顯示，本品可顯著 改善骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病引起的疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀。服用 2-4 周后開始顯效， 4-6周表現(xiàn)明顯。若 連續(xù)治療3 個月以后停藥，療效至少可持續(xù)1 個月（后續(xù)效應(yīng)）。 用法用量為，口

3、服。一次240mg—480mg（1—2片），一日3次，或遵醫(yī)囑。根據(jù)病人病情，連續(xù)服用4—12 周，如有必要在醫(yī)長期治療（不短于3個月）：每日 1-2次，每次1 粒，餐后服用。由于服用雙醋瑞因的首 2 周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療的首 4 周每日 1 粒，晚餐后服用?；颊邔λ幬镞m應(yīng)后，劑量便應(yīng) 增加至每日 2次，餐后口服。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)療效來決定治療時間，但療程不應(yīng)短于3個月。臨床實驗中，患 者曾連續(xù)服用本品 2年而無任何安全問題。若治療中需要合用其它藥物進(jìn)行長期治療，應(yīng)每6個月進(jìn)行一 次包括肝臟生化酶在內(nèi)的全面血液及尿液化驗。由于本品起效慢（于治療后2-4周顯效）以及良好的胃腸 道耐受性，

4、建議在給藥的首 2-4 周可與其它止痛藥或非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用。本品的不良反應(yīng)為輕度腹 瀉是應(yīng)用雙醋瑞因治療最常見的副作用（發(fā)生率約7％），一般會在治療后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)情況下 會隨著繼續(xù)治療而自動消失。上腹疼痛的發(fā)生率為3-5％，惡心或嘔吐則少于1％。服用雙醋瑞因偶爾會導(dǎo) 致尿液顏色變黃，這是本品的特性，無任何臨床意義。本品不能用于已知對雙醋瑞因過敏或有蒽醌衍生物 過敏史的患者。對曾出現(xiàn)過腸道不適（尤其是過敏性結(jié)腸）的患者，必須考慮使用雙醋瑞因的益處及相對 風(fēng)險。腎功能不全會影響雙醋瑞因的藥代動力學(xué)，因此建議在這種情況下（肌肝清除率＜30ml/min）減少劑 量。飯后服用雙醋瑞因可以

5、提高它的吸收率（大約 24％）；另一方面，嚴(yán)重的營養(yǎng)不良會降低雙醋瑞因的 生物利用度。副反應(yīng)（例如加速腸道轉(zhuǎn)運）的發(fā)生率直接與未吸收的雙醋瑞因的量有關(guān)，在禁食或攝入食 物很少時，服用本品會增加副反應(yīng)的發(fā)生率。瀉藥不應(yīng)和雙醋瑞因共同服用。孕婦及哺乳期婦女用藥，雖 然動物實驗并未顯示本品對生殖或胎兒有任何毒性，但雙醋瑞因不應(yīng)在懷孕期間服用。同時，哺乳期婦女 不應(yīng)服用雙醋瑞因，因曾有少量雙醋瑞因衍生物進(jìn)入母乳的報告。 雙醋瑞因不可用于15歲以下兒童，因 為此年齡組未進(jìn)行任何臨床實驗。超過70歲，并且伴有嚴(yán)重腎功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老 年患者，須劑量減半或遵醫(yī)囑。在服用改善腸道

6、轉(zhuǎn)運和（或）腸道內(nèi)容物性質(zhì)的藥物時，禁服本藥。為提 高雙醋瑞因的生物利用度應(yīng)避免同時服用含有氫氧化鋁和（或）氫氧化鎂的藥物。服用雙醋瑞因后會增加 使用抗生素和（或）化學(xué)療法的病人患小腸結(jié)腸炎的可能性，因為抗生素和化學(xué)療法會影響腸道的菌群。 意外或自發(fā)過量服用雙醋瑞因會導(dǎo)致腹瀉。無特殊解決方法。若腹瀉持續(xù)，需請醫(yī)生處理。緊急處理時需 反復(fù)檢測體內(nèi)的水和電解質(zhì)平衡。 二、國內(nèi)研究開發(fā)狀況 由于其開難度大、品種新和獨特的療效，目前國內(nèi)尚未批準(zhǔn)該原料藥及其制劑，只有浙江一家企業(yè)申報其 雙醋瑞因原料，廣東一家企業(yè)申請其雙醋瑞因口服固體制劑，2 0 0 8年剛受理，尚未批準(zhǔn)臨床。原料藥 為化學(xué)新藥注冊分

7、類3申報。 國內(nèi)已批準(zhǔn)有進(jìn)口的雙醋瑞因膠囊，商品名為“安必丁”，規(guī)格為50mg/粒，10粒/盒，進(jìn)口藥品注冊證號為 H20050031，生產(chǎn)企業(yè)為阿根廷TRB Pharma S.A.，零售價約5 0元/盒。安必丁是瑞士贊貝臣制藥有限公 司(TRB CHEMEDICA)全球原研的IL-1抑制劑，其在中國的專利保護期到2012年底(國家專利號：ZL 92 1 15357.0，國際專利主分類號：C07C 69/95)。作用機理獨特，安必丁作為OA病程中促軟骨分解核 心因子IL-1的抑制劑，通過對細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的阻滯，從軟骨降解反應(yīng)的源頭來抑制IL-1誘導(dǎo)的炎癥 級聯(lián)反應(yīng)，從而阻止軟骨被破壞，同

8、時具有促進(jìn)軟骨合成及修復(fù)作用，不僅能夠緩解患者的癥狀，而且能 夠明顯延緩骨關(guān)節(jié)炎的病情進(jìn)展。安必丁不影響前列腺素的合成，因此不具有損害胃粘膜的副作用，明顯 優(yōu)于非甾體類抗炎藥。安必丁為膠囊劑，患者服用方便，長期服用毒副作用小。歐洲曾進(jìn)行了507例患者 為期三年的隨機、雙盲的臨床實驗，結(jié)果表明安必丁耐受性好，毒副作用小。安必丁屬治療OA的新概念， 是世界首創(chuàng)的 IL-1 抑制劑，從源頭抑制炎癥的發(fā)生。 三、項目進(jìn)度及合作方式 目前，UPON已完成該品的原料藥的合成和制劑的研制工作，正在組織申請資料的編寫和穩(wěn)定性試驗研 究，愿與致力于關(guān)節(jié)炎治療藥物開發(fā)的企業(yè)合作，轉(zhuǎn)讓或合作開發(fā)均可。與國外品的

9、專利剛好同步，不會 有專利風(fēng)險 【藥品名稱】 商品名：安必丁 通用名：雙醋瑞因膠囊 【主要成分】 本品主要成份為雙醋瑞因。 【性狀】 本品為硬膠囊，內(nèi)容物為黃色顆粒 。 【藥理作用】 本品為骨關(guān)節(jié)炎IL—1的首要抑制劑。前列腺 經(jīng)細(xì)胞實驗及動物實驗證實： (1) 本品可誘導(dǎo)軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用； (2) 不抑制前列腺素合成； (3) 對骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。 【毒理作用】 小鼠和大鼠單次給藥的最大耐受量超過人用劑量的190和410倍，狗的最大耐受量超過人用劑量的600倍 (按體表面積給藥量計算)。亞急性、慢性和胎兒毒性實驗，生育力實驗，圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒

10、性實驗，致癌和 致畸實驗均表明安必丁具有良好的安全性。 【藥代動力學(xué)】 在動物和人體內(nèi)，口服的安必丁在進(jìn)入體循環(huán)前經(jīng)脫乙酰基作用成活性代謝產(chǎn)物大黃酸。健康成人單次口 服給藥達(dá)峰時間約為2.4小時，血漿蛋白結(jié)合率大于99％，血漿半衰期約為4.2小時，本品表觀生物利用 度為 35％-56％。代謝產(chǎn)物大黃酸主要經(jīng)腎臟排泄，小部分也經(jīng)膽汁排泄。 【適應(yīng)癥 】 用于治療退行性關(guān)節(jié)疾?。ü顷P(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病）； 國內(nèi)研究顯示，本品可顯著改善骨關(guān)節(jié)炎及相關(guān)疾病 引起的疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀。服用2-4 周后開始顯效，4-6 周表現(xiàn)明顯。若連續(xù)治療3個月以后停藥， 療效至少可持續(xù) 1 個月（后續(xù)效應(yīng)）。

11、 【用法用量】 長期治療（不短于3 個月）：每日1-2次，每次 1粒，餐后服用。 由于服用安必丁的首 2 周可能引起輕度腹瀉，因此建議在治療的首4 周每日1 粒，晚餐后服用?；颊邔λ?物適應(yīng)后，劑量便應(yīng)增加至每日 2 次，餐后口服。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)療效來決定治療時間，但療程不應(yīng)短于 3 個 月。臨床實驗中，患者曾連續(xù)服用本品 2 年而無任何安全問題。若治療中需要合用其它藥物進(jìn)行長期治療， 應(yīng)每6 個月進(jìn)行一次包括肝臟生化酶在內(nèi)的全面血液及尿液化驗。 由于本品起效慢（于治療后 2-4 周顯效）以及良好的胃腸道耐受性，建議在給藥的首 2-4 周可與其它止痛 藥或非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用。 【不良

12、反應(yīng) 】 輕度腹瀉是應(yīng)用安必丁治療最常見的副作用（發(fā)生率約7％），一般會在治療后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)情 況下會隨著繼續(xù)治療而自動消失。上腹疼痛的發(fā)生率為3-5％，惡心或嘔吐則少于1％。服用安必丁偶爾會 導(dǎo)致尿液顏色變黃，這是本品的特性，無任何臨床意義。 【禁忌】 本品不能用于已知對雙醋瑞因過敏或有蒽醌衍生物過敏史的患者。對曾出現(xiàn)過腸道不適（尤其是過敏性結(jié) 腸）的患者，必須考慮使用安必丁的益處及相對風(fēng)險。 【注意事項】 腎功能不全會影響雙醋瑞因的藥代動力學(xué)，因此建議在這種情況下（肌肝清除率＜30ml/min ）減少劑量。飯 后服用雙醋瑞因可以提高它的吸收率（大約 24％）；另一方面，嚴(yán)重

13、的營養(yǎng)不良會降低雙醋瑞因的生物利 用度。副反應(yīng)（例如加速腸道轉(zhuǎn)運）的發(fā)生率直接與未吸收的雙醋瑞因的量有關(guān)，在禁食或攝入食物很少 時，服用本品會增加副反應(yīng)的發(fā)生率。瀉藥不應(yīng)和安必丁共同服用。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 雖然動物實驗并未顯示本品對生殖或胎兒有任何毒性，但安必丁不應(yīng)在懷孕期間服用。同時，哺乳期婦女 不應(yīng)服用安必丁，因曾有少量雙醋瑞因衍生物進(jìn)入母乳的報告。 【兒童用藥】 安必丁不可用于 15 歲以下兒童，因為此年齡組未進(jìn)行任何臨床實驗。 【老年患者用藥】 超過70歲，并且伴有嚴(yán)重腎功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，須劑量減半或遵醫(yī)囑。 【藥物相互作用】

14、 在服用改善腸道轉(zhuǎn)運和（或）腸道內(nèi)容物性質(zhì)的藥物時，禁服本藥。為提高雙醋瑞因的生物利用度應(yīng)避免 同時服用含有氫氧化鋁和（或）氫氧化鎂的藥物。服用雙醋瑞因后會增加使用抗生素和（或）化學(xué)療法的 病人患小腸結(jié)腸炎的可能性，因為抗生素和化學(xué)療法會影響腸道的菌群。 【藥物過量】 意外或自發(fā)過量服用安必丁會導(dǎo)致腹瀉。無特殊解決方法。若腹瀉持續(xù)，需請醫(yī)生處理。緊急處理時需反 復(fù)檢測體內(nèi)的水和電解質(zhì)平衡。 【貯藏】 密封，15-25 °C保存，請置于兒童不能觸及之處。 【有效期】 三年 【批準(zhǔn)文號】 國藥準(zhǔn)字 J20060017 【生產(chǎn)企業(yè)】 昆明積大制藥有限公司 本品為來自松脂成分的萜類化

15、合物?？纱龠M(jìn)胃粘膜前列腺素的合成，增加胃粘液的分泌等保 護胃粘膜作用與減輕有害物質(zhì)的刺激作用(抗胃蛋白酶作用)的雙方面作用，因此具有抗?jié)?病的療效。 本品對于胃潰瘍模型的前胃部潰瘍，經(jīng)口給藥100mg/kg以上，有明顯的預(yù)防作用。對阿斯 匹林引起的潰瘍，預(yù)先給予 25mg/kg 口服可抑制胃部的損傷，但對水浸應(yīng)激的前胃損傷， 本品無效。對大鼠由醋酸引起的胃潰瘍，以100mg/kg本品反復(fù)經(jīng)口給藥可見潰瘍發(fā)生數(shù)減 少，并有促進(jìn)愈合的趨勢。 本品100mg/kg可明顯增加胃粘液的分泌。灌流大鼠胃標(biāo)本，堿分泌2.5mg/ml顯著增加。 而且，十二指腸酸刺激，堿分泌可達(dá) 5mg／ml。 本品經(jīng)

16、口給藥25mg/kg以上，胃粘膜前列腺素E2(PGE2)及離體胃粘膜由機械刺激引起 PGE2、環(huán)前列腺素(PGI2)的合成增加。單個游離胃粘膜細(xì)胞的合成也增加達(dá)0.5mg/ml。本 品可增加胃粘膜細(xì)胞花生四烯酸的釋放，但對環(huán)氧化酶、150H-PG脫氫酶無影響。 以碳-14標(biāo)記的本品經(jīng)口及靜脈給予大鼠和犬，用血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)計算吸 收率。大鼠為給藥量的3.4%?7%,犬為5.1%?6.4%。將本品給人口服時，尿和糞中的排 泄動態(tài)與動物類似，因此，提示人的吸收率也低。以碳-14標(biāo)記的本品按100mg/kg經(jīng)口給 藥，大鼠自體放射造影(ARGM),各時點的臟器放射濃度很低，放射性

17、幾乎都局限在消化管 內(nèi)。而且，給藥24小時后，胃壁仍有放射性殘留，可以認(rèn)為本品對胃壁具有選擇性吸附。 以碳-14標(biāo)記的本品100mg/kg經(jīng)口給予大鼠，由尿中排出極少，到給藥72小時，只由尿排 出0.4%，放射性物質(zhì)幾乎全部由糞便排出。犬也同樣，到給藥72小時，尿中排出只有1.1%， 幾乎全部由糞便排出。人的排泄情況也與大鼠、犬相似?？诜酒?g,到72小時，尿中只 排出給藥量的 3.1%，糞便中排出 89.2%。 本品與人血清蛋白結(jié)合率為 96%以上，不因本品血藥濃度而改變。人及牛的血清蛋白結(jié)合 率與本品的濃度無關(guān)，都咼達(dá)96%以上。與a-酸性糖蛋白、卩-脂蛋白及Y-球蛋白的結(jié)合率 甚低

18、。本品與血清蛋白結(jié)合對臨床上可能并用的阿斯匹林、消炎痛、萘普生、西米替丁無影 響。而且，這些藥物對蛋白的結(jié)合，也對本品無影響 目前認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是與年齡相關(guān)的機械壓力所致。在機械壓力下，軟骨基質(zhì)受到破壞， 并改變軟骨細(xì)胞的代謝，關(guān)節(jié)軟骨繼而退化并最終從負(fù)重的軟骨下骨的表面消失，這些變化 導(dǎo)致疼痛和活動受限。 NSAID 是骨頭節(jié)炎病人用于緩解癥狀的常用藥，它們能減少前列腺 素合成，并可引起胃腸道不良反應(yīng)。而本品主要是通過抑制IL-1而發(fā)揮作用的。60歲以上 老年的 10%幾乎受骨關(guān)節(jié)炎影響，其特點之一是軟骨自穩(wěn)功能受到破壞，導(dǎo)致蛋白多糖丟 失和嚴(yán)重的軟骨損傷。軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞保持軟骨自

19、身穩(wěn)定并被細(xì)胞因子(如巨噬細(xì)胞釋 放的IL-1和組織壞死因子a)激活而加速軟骨基質(zhì)的降解，隨后使蛋白多糖和軟骨特異性膠 原蛋白的合成減少，并加速其分解代謝和增加基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)。本品的活性二乙酰衍 生物rhein是一種存在于山扁豆屬植物中的具蒽醌結(jié)構(gòu)的化合物，能抑制白介素-1 (IL-1) 的活性，從而降低關(guān)節(jié)軟骨中膠原酶的產(chǎn)生。rhein劑量依賴性地抑制過氧化陰離的形成， 抑制白細(xì)胞趨化性及其吞噬作用和巨噬細(xì)胞的遷移和吞噬作用。骨關(guān)節(jié)炎病人的軟骨細(xì)胞中 發(fā)現(xiàn)有大量的 IL-1 受體和尿激酶受體。在骨頭節(jié)炎的動物模型中使用本品能降低關(guān)節(jié)軟骨 的損傷。本品不改變腎臟和血小板的環(huán)氧化酶活性，因此前列腺素依賴性腎功能障礙病人可 以耐受。口服 50mg 的本品后 tmax 為 2.2h, Cmax 為 3.2mg/L,AUC 為 21.3mg/(L.h), tl/為0 4.3h，蛋白質(zhì)結(jié)合率為99%。與食物同服可增加本品的tmax和AUC值