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1、酯的合成方法研究 ?劉 聰 東北大學理學院高分子化學與物理 羧酸酯是一類重要的化工原料 ,它的用途相當廣泛 ,可用作香料、溶劑、增塑劑及有機合成的中間體；同時在涂料、醫(yī)藥等工業(yè)中也具有重要的使用價值[1]。作為液晶化合物最基本和最重要的中心橋鍵之一，酯基的合成具有十分重要的意義。在過去很長一段時間里，酯的合成主要是采用一些經(jīng)典的方法，如酸催化、酰氯法、酯交化法等；隨著對各種新的催化劑和有機反應機理的研究，出現(xiàn)了一些新穎的合成方法，如Mitsunobu反應、Steglich酯化法、CAN催化法、Me3SiCl催化法、DBU催化法等等[2]。對這些新的合成方法進行研究，有助于在實驗室推廣采

2、用更簡單、更有效、更溫和的方法合成羧酸酯，并進一步實用于工業(yè)化生產(chǎn)。 一、 經(jīng)典酯化反應 1、 酯化反應機理： 羧酸與醇在催化劑作用下生成酯。例如： 酯化反應是可逆反應。為了提高酯的產(chǎn)率，可采取使一種原料過量(應從易得、 價廉、易回收等方面考慮)，或反應過程中除去一種產(chǎn)物(如水或酯)。工業(yè)上生產(chǎn)乙酸乙酯采用乙酸過量，不斷蒸出生成的乙酸乙酯和水的恒沸混合物(水6.1%，乙酸乙酯93.9%，恒沸點70.4℃)，使平衡右移。同時不斷加入乙酸和乙醇，實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)[3]。 羧酸的酯化反應隨著羧酸和醇的結(jié)構(gòu)以及反應條件的不同，可以按照不同的機理進行。酯化時，羧酸和醇之間脫水可以有兩種不同

3、的方式： (Ⅱ) (Ⅰ) R，R’分別是烷基。(Ⅰ)是由羧酸中的羥基和醇中的氫結(jié)合成水分子，剩余部分結(jié)合成酯。由于羧酸分子去掉羥基后剩余的是酰基，故方式(Ⅰ)稱為酰氧鍵斷裂。(Ⅱ)是由羧酸中的氫和醇中的羥基結(jié)合成水，剩余部分結(jié)合成酯。由于醇去掉羥基后剩下烷基，故方式(Ⅱ)稱為烷氧鍵斷裂。 當用含有標記氧原子的醇(R18OH)在酸催化作用下與羧酸進行酯化反應時，發(fā)現(xiàn)生成的水分子中不含18O，標記氧原子保留在酯中，這說明酸催化酯化反應是按方式(Ⅰ)進行的。其反應機理可以表示如下： 這個機理可以概括如下： 叔醇的酯化反應經(jīng)實驗證明是按方式(Ⅱ)進行的： 2、 質(zhì)

4、子酸催化合成酯 在傳統(tǒng)的酯化反應中通常采用濃硫酸作催化劑，這是由于濃硫酸價格低廉，催化活性高，易于工業(yè)化、連續(xù)化生產(chǎn)；但濃硫酸易使有機物炭化、氧化，且選擇性差，在二級醇和三級醇的酯化反應中產(chǎn)率低，副反應多，工藝流程長，對設備腐蝕嚴重，三廢處理麻煩。另外，干燥的氯化氫、對甲苯磺酸作為催化劑也被運用到酯的催化合成中[4]。如水楊酸甲酸的合成[5]： 由于濃硫酸作為催化劑存在許多缺點，自1981年黃化民等報道用無機硫酸鹽作催化劑以來，不少研究者對催化劑進行了許多研究和報道[1],開發(fā)出了一類新型酯化反應催化劑 —固體酸型催化劑，它具有以下優(yōu)點：催化劑易分離和回收 ,不怕水，易再生可重復使用，

5、它包括無機鹽超強酸、分子篩、雜多酸、氧化物、高分子載體催化劑等。 3、 酰氯酯化法 酰氯酯化法是合成羧酸酯應用最多的方法之一。該方法主要是先將有機酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?，酰氯再醇解得到相應的酯。?；噭┯行轮频亩葋嗧浚⊿OCl2） 、草酰氯(C2O2Cl2)、光氣(COCl2)等。在實驗室中，比較常用的是采用SOCl2作為?；噭OCl2酰氯酯法的優(yōu)點是生成酰氯時的副產(chǎn)物是HCl和SO2，均為氣體，有利于分離，且酰氯的產(chǎn)率較高，這將提高下一步反應的活性和產(chǎn)率。其缺點是制備酰氯時需對反應條件進行較嚴格的控制，如時間、溫度等，不易除盡過量的SOCl2，對設備的腐蝕較嚴重；而且酰氯需要現(xiàn)制現(xiàn)用，整體

6、合成路線長[6]。 ?；痛冀膺^程中都生成大量氯化氫，因此在反應中加入氯化氫的去除劑，稱為縛酸劑，如吡啶、三乙胺(TEA)、DMAP、N,N’-二甲苯胺等。酰氯遇水易發(fā)生分解，因此反應必須在無水條件下完成。 如10-十一烯酸(a)是合成不飽和酸膽甾醇酯常用的原料。李佩瑾等[7]以 SOCl2為?；噭?，N,N’-二甲苯胺作為醇解反應的縛酸劑，75℃下回流8 h得到了10-十一烯酸膽甾醇酯(b)。(b)是一種介晶單體，可與非介晶手性單體十一烯酸薄荷醇酯通過接枝共聚引入聚甲基含氫硅氧烷中，得到具有光化學活性的膽甾相液晶聚合物[8]。 4、 酸酐酯化法 該方法一般用于雙羧酸官能團物質(zhì)與單

7、羥基的醇或酚反應，制得單羧酸酯， 且保留一個羧酸，可進一步酯化或酰胺化。但由于酸酐化合物種類較少，限制了它的更進一步應用。 利用酸酐的反應特點，引入帶羧酸官能團的柔性鏈，在合成氫鍵自組裝超分子聚合體中具有特殊的應用。如沈永濤等[9] 以膽甾醇和丁二酸酐為原料合成了丁二酸單膽甾醇酯(AC)，研究探討了AC自組裝液晶特性。 5、 低級酯交換法 酯交換反應的實質(zhì)是酯的醇解。將羧酸與低級醇(如甲醇或乙醇)制備成低級 酯(如甲酯或乙酯)，然后與高級醇在酸性條件下進行醇解。該方法在某些特殊的反應中有著獨特的作用，如羧酸的保護與脫保護。但由于該法合成路線較長，成本較高，使得其應用范圍較小。在手

8、性中心的合成中，需進行羧酸的保護，設想了下列方案： 在該反應中，設想對羥基苯甲酸既作為反應物，又提供質(zhì)子，促進反應的發(fā)生(該方案第三步未驗證)。 二、 酯的合成新方法 1、 Mitsunobu反應 官能團的轉(zhuǎn)化在有機合成化學中占了極其重要的地位，我們在合成中經(jīng)常需要進行官能團轉(zhuǎn)化，構(gòu)建新的化學鍵，如 C—O，C—N，C—S，C—C等化學鍵。而Mitsunobu反應[9]是在偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二碳酸二異丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下，醇類化合物和酸性化合物發(fā)生分子內(nèi)或分子間脫水反應，形成C—O，C—N，C—S，C—C等鍵的反應。它最早是在1967年由 Mi

9、tsunobu 等[10]發(fā)現(xiàn)。Mitsunobu 反應一般是在溫和的中性條件下進行的，同時，如果是手性醇參加反應，醇羥基所連碳原子的絕對構(gòu)型一般會發(fā)生翻轉(zhuǎn)，因此，Mitsunobu反應廣泛應用于各類天然產(chǎn)物的全合成或化合物的官能團轉(zhuǎn)化，是一個應用范圍較為廣泛的反應。在這里我們僅僅把它作為一種羧酸縮合成酯的方法進行介紹。 近年來，對 Mitsunobu 反應機理研究得比較多[11~13], 美國化學家Varasi等用31P NMR對Mitsunobu反應進行了仔細的研究。結(jié)合實驗結(jié)果。他提出了如Scheme 1 所示的反應機理。他發(fā)現(xiàn)，酸性化合物在反應過程中加入的時間不同，反應的機理就有

10、所不同，反應的第一步仍然是 DEAD (1)和三苯基膦(2)進行加成，形成季鏻鹽3，當 3 形成時酸存在于反應體系中，或者此時加入酸，季鏻鹽3 就會馬上發(fā)生質(zhì)子化形成中間體 5。此時加入醇，中間體5就會緩慢的形成鏻鹽4，接著發(fā)生SN2取代反應并生成產(chǎn)物。當 3 形成時，如反應體系中沒有酸存在，此時加入醇，一半季鏻鹽 3 會與醇發(fā)生反應，形成二烷氧基鏻鹽 6，在此時加入酸，剩下的季鏻鹽會發(fā)生質(zhì)子化生成 5，而 6 也會很快和酸發(fā)生反應生成鏻鹽 4，同時釋放出一半的醇去和中間體 5 發(fā)生反應。在此反應過程中，從 5 到 4 的反應過程非常慢，從 6 到 4的反應過程則非常快。 Scheme 1

11、 2、 Steglich酯化法(DCC-DMAP) DCC-DMAP催化酸與醇直接在室溫下反應[14]，產(chǎn)率高，也能有效地合成具有空間位阻的酯。反應完畢，DCC(碳二酰亞胺)轉(zhuǎn)化為脲不溶于溶劑被洗去[15]。研究發(fā)現(xiàn)1-甲基咪唑(MI)-DCC也是有效的催化體系。1-甲基咪唑的價格低，而且?guī)缀鯚o毒。 3、 Me3SiCl催化法 Me3SiCl可以催化羧酸與醇反應生成酯，也可以合成具有空間阻礙的酯?？梢约尤脒拎せ蛉野分泻头磻傻乃嵝愿碑a(chǎn)物[16]。 4、 DBU催化法 DBU催化羧酸與醇直接反應，可以促進有空間位阻的酸和氨基酸等與鹵代烴 反應生成酯[17]。 自 60

12、年代DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯)問世以來，經(jīng)過30多年的研究，已成為一種非常有用的試劑或催化劑，在消除、異構(gòu)、縮合、酯化、環(huán)合、聚合等多種反應中得到應用[18,19]。其參與反應的特點是反應條件溫和、副反應少，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物選擇性專一。尤其是對原料或生成物不穩(wěn)定的反應，選用DBU 尤為適用。DBU 是一種有開發(fā)前途的試劑, 受到了廣泛地重視。 DBU 是一個強堿性試劑，但它卻是一個弱的親核試劑, 易與質(zhì)子結(jié)合而不易與碳原子結(jié)合, 因此DBU 的應用主要是作為強堿性試劑轉(zhuǎn)移質(zhì)子, 起到堿或催化劑的作用。DBU 參與反應的特點是, 一般需要等物質(zhì)的量的DBU ,應

13、用的反應也主要集中在有質(zhì)子轉(zhuǎn)移的一些反應, 如消除、異構(gòu)、加成、酯化、醚化、酰胺化、重氮化等反應。 1978年，Ono[17]報道用DBU 催化羧酸、鹵代烷進行酯化反應，得到高產(chǎn)率的酯。這種制備酯的方法有反應條件溫和、無副反應等優(yōu)點。一個代表性的例子是在DBU 作用下苯甲酸和碘乙烷反應 1h 后得到苯甲酸乙酯，產(chǎn)率為 95%。另一個例子是在DM SO中DBU 催化芐基溴、苯甲酸于30℃下反應10min，幾乎得到 100%的苯甲酸芐酯[ 20]。 利用上述方法還可以合成高分子量的聚酯。例如，在 THF 中，間苯二甲酸和間二溴甲基苯經(jīng)DBU作用反應1h，得到粘度很高的聚合物，產(chǎn)率 90%[20

14、]。而用其他有機堿(如三乙胺、吡啶等)催化均不能得到聚合物。 DBU可以催化聚合物進行酯化反應[21]。例如，聚甲基丙烯酸和對溴甲基硝基苯于DMSO溶劑中反應30h，得到聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸分子中羧基酯化率高達97%： 此外，在N-?；溥虼嬖谙?，用DBU 催化羧酸和叔丁醇反應也生成酯[22]。 用該法制備的苯甲酸叔丁酯、肉桂酸叔丁酯和庚酸叔丁酯的產(chǎn)率分別為 91%、 64%和 68%，都沒有副產(chǎn)物出現(xiàn)[22]。 5、 羧酸鹽與鹵代烴反應法(相轉(zhuǎn)移催化法) 羧酸鹽與鹵代烴反應由于其SN2反應機理，鹵代烴常為小分子，如：甲基， 乙基，烯丙基和芐基等。羧酸銫鹽和季銨

15、鹽的反應效果較好，溶劑采用極性非質(zhì)子溶劑[23](DMF，DMSO)。 如鄧書平等[24]由苯甲酸鈉和氯化芐通過相轉(zhuǎn)移催化法合成了苯甲酸芐酯，考察了幾種廉價易得的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑的親核反應性能，篩選出性能較好的催化劑并優(yōu)化了反應條件。 由苯甲酸鈉和氯化芐通過相轉(zhuǎn)移催化法合成苯甲酸芐酯，通過對合成成本的控制，篩選出四丁基溴化銨為合成苯甲酸芐酯反應的相轉(zhuǎn)移催化劑，在n (苯甲酸鈉)：n (氯化芐)為1：1.3、反應溫度為110℃、反應時間為2.5～3.0 h、催化劑用量為苯甲酸鈉摩爾量的6 %、體系pH值為5～6時，苯甲酸芐酯的產(chǎn)率可達83 %以上。 三、 Steglich酯化法(D

16、CC-DMAP) 在酯化反應中，最初的?；呋瘎檫拎?，但對于高位阻、低活性的底物，結(jié)果往往不理想。1967年Litvinenko和Kirichenko在研究間氯苯胺的苯甲?；瘯r發(fā)現(xiàn)，用 4-二甲氨基吡啶(以下簡稱DMAP)代替吡啶時，反應速度提高104～105倍。1969年，Steglich和Hofle也發(fā)現(xiàn)DMAP和4-四氫吡咯基吡啶(PPY)對制備規(guī)模的?；磻兄鴺O強的催化作用。因此，人們對DMAP的制備方法和應用進行了廣泛的研究[25~27], 發(fā)現(xiàn) DMAP 中給電子的二甲氨基與吡啶環(huán)的共軛作用，能強烈地激活環(huán)上的氮原子進行親核取代反應，從而提高反應速度和產(chǎn)率。由于其顯著的催化效

17、果，被稱為?；磻摹俺壌呋瘎?，并已在精細化工的諸多領(lǐng)域得到廣泛應用。 DMAP，4-二甲氨基吡啶，用作?；呋瘎┚哂腥缦聝?yōu)點： a) 反應速度快，與吡啶相比可提高反應速度104～105倍，因而大大縮短了反應時間； b) 反應條件溫和，許多反應可以在室溫下進因而既降低能耗又易于控制； c) 反應收率高，對于空間位阻大，反應活性低羥基化合物效果尤為顯著； d) 溶劑選擇范圍廣，適用溶劑有苯、甲苯、甲苯、乙酸乙酯、己烷、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸酐、吡啶、三乙胺、二甲亞砜等。 DCC， N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺 ( dicyclohexyl-carbodiimide)，是有機

18、合成和醫(yī)藥制造工業(yè)常用的脫水劑，它可以使兩個本來不能反應的分子，脫水形成化學鍵。在我國主要用于丁胺卡那霉素和谷光甘肽等產(chǎn)品的生產(chǎn)。由于DCC分子中累積二烯結(jié)構(gòu)使DCC具有很強的化學活性，不僅可以和羧酸、氫氰酸及硫化氫等許多酸性化合物起反應，也可以和其它如醇、胺及含活潑亞甲基等活潑氫一類化合物起反應[28]。 DCC-DMAP酯化法在合成具有空間位阻的羧酸酯的應用上具有不可比擬的優(yōu)勢，不僅反應條件溫和，反應時間快，而且產(chǎn)率高。 1、 反應機理 N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)主要用于多肽人工合成過程中氨基酸的縮合。在多肽合成，如Fmoc-固相合成中，是一個氨基酸的羧基與另一個氨

19、基酸的氨基形成酰胺鍵。為了使羧基更容易接受親核試劑的進攻，帶負電荷的氧原子需首先被活化成一個較好的離去基團，DCC就發(fā)揮此作用。同樣的，可用脂肪類或芳香類羧酸上羧基的氧原子作為親核試劑進攻DCC分子中間的碳原子，從而使DCC結(jié)合在羧基上，形成一種活性酯結(jié)構(gòu)，這使得醇或酚上的羥基的親核進攻變得較容易進行。韋長梅等[29]在合成阿魏酸對硝基苯酚酯中，探討了其反應機理，如下所示： 由反應機理可知。DCC 催化的酯化反應是通過DCC先與阿魏酸反應活化阿魏酸的羧基，再與羥基反應生成酯。 DMAP的應用更廣泛，不僅可以同DCC一起用于反應中，充當縮合促進劑或催化劑，而且其本身也可催化酰氯酯化反應和

20、酸酐酯化反應，對高位阻、低反應活性的底物有較高的活性，具有用量少、反應條件溫和、操作簡便、反應時間短、收率高、產(chǎn)品純度高、沒有副反應等優(yōu)點。 DMAP在酰氯酯化反應中的催化機理表示如下： S. Klemenc[30]研究了DMAP在酸酐酯化反應中的機理，表示如下： 在本文中，重要研究DCC-DMAP聯(lián)用在酯化反應中的應用。 2、 DDC-DMAP催化合成酯的條件初探 1)、溶劑的選擇 選擇合適的溶劑對于有機合成特別是對于液體單體的合成有著重要的意義。首先要考查溶劑的毒性和成本，一般選用低毒或無毒、價廉易得的溶劑；然后考查羧酸和醇或酚在溶劑中的溶解性，同時還要考查后

21、處理的難易程度。在液晶化合物中，通常由多個苯環(huán)、雜環(huán)或脂環(huán)構(gòu)成其骨架，隨著分子量的增加，環(huán)的個數(shù)也在不斷增加，一般情況下使得化合物在溶劑中的溶解越來越困難，往往很難找到一種常見的單一溶劑使其溶解，這時就需要使用混合溶劑。 針對DCC-DMAP反應體系，綜合考查后，可選用以下溶劑，或兩種溶劑的混合溶劑： 水溶性溶劑——THF，丙酮，三乙胺，吡啶，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)； 非水溶性溶劑——二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯， 溶劑種類的具體選擇與所參加反應的原料有關(guān)。在實驗前應查閱反應原料的理化性質(zhì)或進行溶解性實驗，大致掌握其溶解范圍。如溶

22、劑的溶解性能過強，會使少量的副產(chǎn)物溶解在其中，影響后處理及產(chǎn)物的純度。如果THF、二氯甲烷在加入助溶劑(一般為吡啶)的情況下能將原料溶解，就不選用DMF和DMSO。通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，在使DMF或DMSO時，產(chǎn)物中會混入少量副產(chǎn)物DCU，分離不徹底。 溶劑的用量：一般以能夠溶解反應物為標準，過多的溶劑不但造成浪費，也會使副產(chǎn)物DCU溶解其中，造成分離的困難；但過少的溶劑會造成產(chǎn)物產(chǎn)率的損失。 2)、原料用量和投料順序 DMAP用量原則：羧酸質(zhì)量的3%~5%。 投料的基本原則：DCC-DMAP溶解在溶劑中，向反應液中緩慢滴加。 投料順序和原料的結(jié)構(gòu)有著至關(guān)重要的關(guān)系。在實驗室中，含有不同

23、類官能團或官能團數(shù)目大于1的原料進行反應時，投料的順序是不同的，大致可歸納為以下幾種： 單羧酸化合物和單羥基化合物的反應 n(羧酸)：n(羥基化合物)：n(DCC) = 1.0 ：1.0 ：1.2。 在實際投料過程中，羧酸和羥基化合物的用量可以作一定程度的浮動，根據(jù)原料的成本和后處理的難易程度，可適當將其中一種原料過量，這樣可以使反應進行得更充分。 這類反應的投料是最簡單的。將羧酸溶解在溶劑中加入反應裝置，將DCC-DMAP溶解后，緩慢滴加，攪拌0.5h，得到了羧酸活性產(chǎn)物，這時反應體系是混濁的，這是因為活性中間產(chǎn)物一般不溶于常見有機溶劑。最后加入含羥基的化合物。如果羥基化合物溶解性能

24、不好，可加入助溶劑，待其完全溶解后，加入反應裝置中。 單羧酸化合物和對羥基苯甲酸類化合物的反應 n(羧酸)：(羥基化合物)：(DCC) = 1.0：1.2~1.5：1.0。 一般情況下，對羥基苯甲酸類化合物適當過量，DCC不過量。 由于對羥基苯甲酸類化合物本身既有羥基又有羧基，根據(jù)反應機理，如果該化合物在接觸到DCC-DMAP后可能發(fā)生本體的反應，生成二聚體或多聚體。因此，此類反應需要先將單羧酸化合物溶解在反應裝置中，然后滴加DCC-DMAP，反應0.5h后，滴加對羥基苯甲酸類物質(zhì)(滴加的原因是為了使得羥基能更充分接觸DCC活化產(chǎn)物，使得反應朝著設計的方向發(fā)展)。對羥基苯甲酸類化合物

25、適當過量，可以促使反應更快速、更徹底地進行。實驗證明，此種投料方式基本能控制副反應的發(fā)生，產(chǎn)率在90%(按羧酸計算)左右。 單羧酸化合物和多羥基化合物的反應 n(羧酸)：(羥基化合物)：(DCC) = 1.0：2.5~3.0：1.0。 在實驗室，經(jīng)常遇到多羥基化合物，一般為雙羥基化合物，如對苯二酚、對聯(lián)苯酚等。實驗要求一般是得到單酯化合物，保留一個羥基以進行下一步的合成。由于這類化合物在非極性溶劑中的溶解度不大，一般都選用水溶性溶劑。投料時，將多羥基化合物在反應裝置中完全溶解，然后加羧酸化合物，劇烈攪拌1h，緩慢滴加DCC-DMAP溶液。由于羧酸和羥基化合物均完全溶解在溶劑中，根

26、據(jù)分子在溶劑中的分布原理，羧酸在接觸DCC-DMAP形成活性中間物后同羥基的接觸幾率是不改變的。利用上述原理，采用多羥基化合物在用量上遠大于羧酸的投料方式，使得形成單酯的碰撞幾率增加，這是分子動力學的優(yōu)勢；再考慮分子反應的熱力學，根據(jù)反應能壘理論和空間位阻效應，生成雙酯的幾率被進一步降低。實驗證明，長鏈羧酸基本上不會生成雙酯，通過適當?shù)暮筇幚?，可以得到純度很高的產(chǎn)物，產(chǎn)率較高。 多羧基化合物和單羥基化合物的反應 n(羧酸)：(羥基化合物)：(DCC) = 2.0：1.0：1.0。 實驗要求同樣是制備單酯化合物，需保留一個羧基。投料時，先將羧酸溶于反應裝置，緩慢滴加DCC-DMAP混合液，

27、此時溶液變混濁；然后滴加加入單羥基化合物溶液。由于羧酸和DCC的用量關(guān)系，只有一半的羧酸官能團轉(zhuǎn)化為羧酸活性產(chǎn)物，在此轉(zhuǎn)化過程中，滴加速度和攪拌速度至關(guān)重要。一般情況下，需緩慢滴加(滴/3秒)，快速攪拌(標準機械攪拌控制400)。這樣可保證盡量多的羧酸活化反應只反生在一個羧酸官能團上，而另一個羧酸不參與反應。當然，這只是一個幾率的問題。最后得到的化合物當中，存在雙酯，需要采取重結(jié)晶等方式提純產(chǎn)品。單酯產(chǎn)率在50%以上(按羥基化合物計算)。 3)、反應溫度 通過大量實驗表明，常溫25℃是反應的最佳時間。常溫下，溶解性能不理想的原料，可適當加熱反應，但溫度不宜過高。在制備單體時,由于原

28、料的反應活性較低,可適當提高反應溫度。 4)、反應時間 一般反應24h。脂肪酸和醇的反應可縮短反應時間，一般3~12h，芳香羧酸和苯酚類物質(zhì)的反應可延長時間，一般12~36h。在反應過程中，可采有TLC或紅外監(jiān)測的手段來考查反應完成情況。如采用紅外監(jiān)測，在等當量的DCC反應體系中，可將羧酸的特征吸收峰消失視為反應完成的指標。 5)、后處理 后處理根據(jù)所選用的溶劑種類的不同，大致有兩種不同的處理方式： 水溶性溶劑 此類溶劑同水互溶，因此后處理相對簡單。反應完畢后，加入5~10mL去離子水攪拌20min，這樣可將未參與反應的DCC完全轉(zhuǎn)化為DCU。停止攪拌，抽濾，盡量將不溶物除盡，用

29、溶劑洗滌濾餅，合并溶液；將大部分溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，濃縮液投入大量水中，沉淀析出。如果得到油狀物，可加入冰水中，或冷凍。粗產(chǎn)品干燥，選用適當?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶。 非水溶性溶劑 反應完畢后，加入10~30mL去離子水攪拌20min；過濾，除盡不溶物；用溶劑洗滌濾餅，合并濾液。將濾液分別用1mol/LHCl溶液(x1)、2.5%Na2CO3溶液(x2)、去離子水洗滌(x3)。分液后，保留油層，無水MgSO4干燥2h，過濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去大部分溶劑，向濃縮液中加入大量甲醇，沉淀展開析出，靜置一段時間后，過濾，得到粗產(chǎn)品，干燥，適當溶劑重結(jié)晶。 6)、DCC和DCU的紅外特征峰 　　利用DCC的

30、紅外特征吸收峰判定反應的進行程度和原料是否處理完全。其結(jié)構(gòu)中含有C＝N，通常在2155－2100cm-1出峰。其紅外譜圖如下： 2115cm－1 利用DCU的紅外特征吸收峰可以判定產(chǎn)物的純度。 其特征結(jié)構(gòu)是N-H，C=O，γN-H 通常在3540~3125cm-1出峰，γC=O通常在1690~1620 cm-1出峰，峰形較寬，通常出三個峰。其紅外譜圖如下： 下圖是某個反應進行中，對反應液進行的紅外測試。反應已經(jīng)生成了酯基，但未反應完全，還有DCC的特征峰。隨著反應的進行DCC的峰強度慢慢變小。值得注意的地方，即使反應完成后，反應液中也可能殘留微量的DCC，因此在

31、反應結(jié)束后，需加入少量水將未反應完全的DCC轉(zhuǎn)化為DCU。 下圖是某個反應產(chǎn)物的紅外譜圖，紅外譜圖中出現(xiàn)了DCU的特征峰3330、1627cm-1，可能是由于所用溶劑過多或溶劑的溶解能力太強，將產(chǎn)品溶解的同時也溶解了部分產(chǎn)品?？梢杂萌芙饽芰^弱的溶劑將產(chǎn)品重新溶解后過濾，因為DCU一般不溶于有機溶劑。 下圖是某個反應副產(chǎn)物的紅外譜圖，紅外譜圖中出現(xiàn)了目標產(chǎn)物酯基的特征峰1735、1718cm-1。這種產(chǎn)物和DCU分離不好的原因：溶劑過少或溶劑溶解能力較弱，造成產(chǎn)物不能溶解在溶液中，析出，過濾時與DCU混在一起，造成產(chǎn)率的損失?？蛇x用一種溶解能力較強的溶劑洗滌DCU濾餅

32、。 1735,1718cm-1 3、 DMAP催化酰氯法 在酰氯酯化過程中，需要加入縛酸劑，一般為吡啶、三乙胺等，既起到助溶、 催化的作用，又可中和反應生成的氯化氫。DMAP作為一種高效的催化劑，在合成高位阻的羧酸酯中具有無可比擬的優(yōu)勢。一般情況下，將DMAP作為催化劑，需要在反應體系中加入縛酸劑三乙胺。選擇三乙胺的理由，是DMAP作為堿性試劑，其堿性比三乙胺略弱(DMAP pKa=9.7，吡啶 pKa=5.29， 三乙胺 pKa=10.88)，這樣發(fā)生反應時生成的氯化氫優(yōu)先和三乙胺結(jié)合，DMAP可以循環(huán)催化。如果選擇吡啶，氯化氫先和DMAP反應，則起不到催化效果。 劉小平采

33、用4-二甲胺基吡啶催化合成了美歐卡霉素[31]。 于三頸瓶中加入麥迪霉素20g (0.0246mol)，醋酸乙酯60mL (0.613 mol)，DMAP 適量，三乙胺適量，冰浴下，加乙酰氯10mL(0.140 mol)，維持5~10℃，攪拌反應5h左右，然后加熱，溫度低于60℃，攪拌10h左右，冰水洗至酯層接近中性，減壓蒸出醋酸乙酯，得固體22.5g(0.0239mol)，收率：97. 4%。 從反應過程可以看出，每酰化一分子，將釋放三分子HCl，HCl如不及時從反應體系移走，將與DMAP結(jié)合，使其失去催化活性，因此必須在反應體系中加入適量的縛酸劑，以保證DMAP的催化效果，縛酸劑應該選

34、用既溶于反應溶劑堿性又稍強于DMA P的物質(zhì)。根據(jù)試驗，三乙胺(pKa= 10. 88)比較合適。 4、應用舉例 1)、4-烯丙氧基苯甲酸-4`-十一烯酸對苯二酚雙酯的合成 反應方程式： 反應過程： 在250mL三口燒瓶中加入2.7g(0.01mol) 4-烯丙氧基苯甲酸對苯二酚單酯，加入150mLCH2Cl2，加入適量的吡啶促使原料完全溶解；將2.1g DCC(0.01)和0.1g DMAP(5%)溶解在20mL CH2Cl2中并投入三口燒瓶。將2.0g(約0.01mol) 十一烯酸加入10mL CH2Cl2中攪拌均勻，加入三口燒瓶中。攪拌，常溫反應24h。反應完畢后，加入20

35、mL去離子水，攪拌30min，過濾，分液，棄去水層，保留CH2Cl2層。分別用1mol/L鹽酸溶液，5%Na2CO3溶液，去離子水洗滌CH2Cl2層。分液后將油層用無水MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分溶劑，向濃縮液中加入甲醇，沉淀展開析出。過濾，干燥，乙醇結(jié)晶。產(chǎn)率69%，溶點61.3℃，清亮點78.4℃。 說明：這個反應投料順序略有差異，是因為羥基化合物在CH2Cl2中的溶解能力較差，實驗證明，此種投料方式得到的產(chǎn)品和用酰氯法得到的產(chǎn)品，理化參數(shù)均一致。 2)、十一烯酰氧基苯甲酰氧基苯甲酸 反應方程式： 反應過程： 將6.2g(0.02mol)4-十一烯酰氧基苯甲酸投入100

36、mL三口燒瓶中，加入40mL THF，攪拌至完全溶解；將4.2g(0.02mol)DCC和0.2g(5%)DMAP溶解在20mLTHF中，滴加入三口燒瓶中，攪拌0.5h；將3.5g(0.025mol)溶解于20mL CH2Cl2中，攪拌溶解完全，加入三口燒瓶中；常溫反應24h。反應完畢，加入10mL去離子水，攪拌10分鐘；靜置過濾，得到白色沉淀；反復過濾，至濾紙上無白色固體；用THF洗滌濾餅，合并濾液，無水MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分溶劑，將濃縮液傾倒入大量水中，過濾，熱水洗2~3次，過濾，干燥，乙醇重結(jié)晶，得白色粉末。產(chǎn)率70%。 3)、4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯甲酸對聯(lián)苯酚單

37、酯的合成 反應方程式： 反應過程： 將14.9g(0.08mol)對聯(lián)苯酚投入裝有機械攪拌和冷凝管的250mL三口燒瓶中，加入100mLTHF，攪拌至溶解完全。將4.8g (0.02mol)4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯甲酸用40mLTHF溶解，加入三口燒瓶中，攪拌混合均勻。將4.2g (0.02mol) DCC和0.2g DMAP溶解后緩慢滴入三口燒瓶中。滴加完畢，常溫反應24h。反應過程用IR監(jiān)測，羧酸峰完全消失，可視為反應進行完全。反應完畢后，加入20mL去離子水攪拌20min，然后反復過濾除盡不溶物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分溶劑，將濃縮液傾倒入大量水中，析出大量白色固體，過濾，熱水洗2

38、~3遍，過濾，用2%氫氧化鈉堿液反復洗2~3遍，然后水洗至濾液無色。將所得粗產(chǎn)品加入去離子水中，調(diào)節(jié)pH=5~6，過濾，丙酮熱過濾，保留濾液，冷卻，析出固體物質(zhì)，抽濾干燥得白色固體。 四、 總結(jié) 結(jié)合實驗室的實際情況，酰氯酯化法對于部分羧酸成酯還是具有一定的優(yōu)勢， 如丙烯酸同對羥基苯甲酸反應，制備丙烯酰氯只需4~5h，且不用減壓蒸餾除去SOCl2(丙烯酸過量)。但總體來說，Steglich酯化法具有非常明顯的優(yōu)勢，反應條件溫和，反應時間適中，后處理簡單，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度較高(有些產(chǎn)物甚至不用重結(jié)晶就能達到純度要求)等等。 當然，方法總是在摸索中不斷完善和改進的，本文僅僅拋磚引玉，相信經(jīng)

39、過大家的努力，能夠?qū)Ⅴセ磻母鞣N方法引入實驗室，大大擴展我們的合成手段和合成策略。文中很多想法還不成熟，由于時間的關(guān)系，很多都來不及驗證和改正，希望在以后的時間里，錯誤之處能得到糾正，正確之處能得到采納。 參考文獻 1 孫曉紅. 羧酸酯化催化劑的研究進展與展望[J].化學與粘合,1998,4:230~233. 2 武欽佩,李善茂.保護基化學[M].北京:化學工業(yè)出版社,2007,210~220. 3 高鴻賓,有機化學[M].北京:高等教育出版社,1982,377~380. 4 馬勇林,呂鑒泉,曹顏琦,胡文祥.酯的催化合成[J]. 化學與粘合,2001,1:29~33 5 程定

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