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1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,一. 腎上腺皮質(zhì)激素二. 糖皮質(zhì)激素的生物學(xué)作用三. 糖皮質(zhì)激素的藥理作用四. 糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用五. 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)六. 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥,一、腎上腺皮質(zhì)激素分類(adrenocortical hormones)-甾體類化合物,鹽皮質(zhì)激素球狀帶分泌 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 糖皮質(zhì)激素束狀帶分泌 （氫化可的松；可的松等） 性激素網(wǎng)狀帶分泌 （雄激素；少量雌激素）,外 內(nèi) 腎上腺皮質(zhì),二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,基本結(jié)構(gòu)為 甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無-OH，C11上無O或有O與C1

2、8相聯(lián),糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,目的與要求掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)。,重點(diǎn)、難點(diǎn)重點(diǎn)：糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)。難點(diǎn)：糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用及作用機(jī)制。,生理效應(yīng),糖代謝-升高血糖（糖原合成 ） -過量時：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。 蛋白質(zhì)代謝-負(fù)氮平衡（分解增加，合成抑制） 過量的糖

3、皮質(zhì)激素可使兒童生長減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。 脂肪代謝-促進(jìn)分解，抑制合成 脂肪重新分布 -分泌過多時，可使四肢皮下脂肪減少，還使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。,4. 對水鹽代謝的影響： 對水的排除有影響，缺乏時會出現(xiàn)排水困難。 5. 對血細(xì)胞生成與破壞的影響： 增強(qiáng)骨髓對紅細(xì)胞和血小板的造血功能。 6. 對血管反應(yīng)的影響： 提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細(xì)血管的通透性。 7. 在應(yīng)激反應(yīng)中的作用： 環(huán)境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、創(chuàng)傷、寒冷、恐懼等因素作用與機(jī)體，引起機(jī)體一系列生理功能變化，以適

4、應(yīng)上述種種有害刺激，都稱為應(yīng)激反應(yīng)。在這一反應(yīng)中，糖皮質(zhì)激素分泌相應(yīng)增加。糖皮質(zhì)激素能增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激能力。,藥理作用,1.抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合。,作用特點(diǎn)：,(1) 作用強(qiáng)大 (2) 抑制各種原因炎癥 (3) 抑制炎癥不同階段,表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng),炎癥過程與GCS抗炎作用環(huán)節(jié)：,病因：物理、化學(xué)、生物、免疫,細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì),病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞潤和吞噬 癥狀：紅、腫、熱、痛（炎

5、癥急性期）,細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì),病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成 癥狀：組織粘連、瘢痕形成 炎癥后遺癥（炎癥后期）,GCS,GCS,2. 免疫抑制作用與抗過敏作用,能緩解許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害。 能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對于自身免疫性疾病可發(fā)揮一定的近期療效。,3. 抗毒作用,提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。,4.抗休克作用 超大劑量的glucocorticoids已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。 穩(wěn)定溶酶體膜(membrane of lysosome)，阻止或減少蛋白水解酶(pro

6、teinase)的釋放，減少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。 降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學(xué)恢復(fù)正常； 增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量； 提高機(jī)體對細(xì)菌的耐受能力。,毒素,血管痙攣,心肌收縮力,微循環(huán)血流動力學(xué)紊亂,休克,縮血管活性物質(zhì),心肌抑制因子MDF,溶酶體, 提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力,5. 其他作用 退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間； 提高中性白細(xì)胞數(shù)量

7、，但其功能下降； LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性; 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍,體內(nèi)過程,口服、注射均可吸收 短效制劑口服1-2小時起效，作用持續(xù)8 -12小時 90%以上與血漿蛋白結(jié)合 77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合 15%與白蛋白結(jié)合,主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效 嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量,臨床應(yīng)用,替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能

8、減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 嚴(yán)重感染或炎癥（合用足量抗生素） 嚴(yán)重急性感染，伴毒血癥； 防止某些炎癥后遺癥。,大劑量應(yīng)用glucocorticoid?？裳杆倬徑獍Y狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織 損害，從而幫助患者渡過危險期。,自身免疫性疾病及過敏性疾?。?風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過敏性鼻炎、支氣管哮喘 過敏性休克等過敏性疾病,抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時、 大劑量突 擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)

9、液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時，合用 超大劑量皮質(zhì)激素 血液病： 急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等 局部應(yīng)用 皮膚?。浩ぱ?、濕疹，肛門瘙癢等 眼部疾病：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎,但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重威脅時，須用glucocorticoid迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；,注意： 對病毒性感染一般不主張應(yīng)用glucocorticoid.,皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng) 五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺,反饋調(diào)節(jié)通路,正反饋調(diào)節(jié) CRH，ADH促進(jìn)垂體前葉分泌ACTH； ACTH，腎素-血管緊張素系統(tǒng)促進(jìn)腎上腺分泌糖、

10、鹽皮質(zhì)激素； 腎上腺皮質(zhì)激素發(fā)揮外周作用 負(fù)反饋調(diào)節(jié) 長負(fù)反饋：糖皮質(zhì)激素抑制下丘腦分泌CRH 垂體前葉分泌ACTH 短負(fù)反饋：ACTH可抑制自身與CRH的釋放,不良反應(yīng),長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥； 誘發(fā)或加重感染； 消化系統(tǒng)并發(fā)癥； 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥； 骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲； 精神失常。,其他：負(fù)氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）,停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮 （ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥） 反跳現(xiàn)象：原病復(fù)發(fā)或加重 （加大劑量給藥，控

11、制癥狀后逐漸減 量、停藥）,禁忌癥,嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染等。,用法與療程,大劑量突擊療法 嚴(yán)重中毒性感染、休克 一般劑量長期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失 隔日療法,第二節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥,一、促皮質(zhì)素(ACTH),在下丘腦CRH作用下，由腺垂體嗜堿細(xì)胞分泌； ACTH 缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退； 可控制自身釋放 口服失效，只能注射應(yīng)用 臨床用于診斷腎上腺皮質(zhì)功能水平 易致過敏,二、皮質(zhì)激素抑制藥,米托坦 選

12、擇性使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞萎縮、壞死，不影響球狀帶 美替拉酮 抑制11 羥化反應(yīng)，干擾11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮及11-去氧氫化可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松,教材和參考書,教材：實(shí)用藥理基礎(chǔ)張虹主編，化學(xué)工業(yè)出版社。參考書：1The basic and clinical pharmacology，9th edition，edited by Katzung，2001。2The pharmacological basis of therapeutics，10th edition， edited by Goodman &Gilman，2001。3Pharmacology，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。4藥理學(xué)七年制教材，楊世杰主編，人民衛(wèi)生出版社。,思考題,1糖皮質(zhì)激素臨床用于何種感染性疾病？其意義什么？應(yīng)用注意？ 2糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用有哪些？ 3糖皮質(zhì)激的主要不良反應(yīng)有哪些？,Thanks,