Dravet 綜合征的診斷和治療1Dravet綜合征 Dravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇 (severe myoclonic epilepsy in infancy) 1978年由 Dravet首次報(bào)道 1989年 ILAE在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合征 2001年 Engel在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇性腦病組 ,并命名為 Dravet 綜合征2Dravet綜合征的臨床特點(diǎn) 1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病 起病高峰年齡為 6個月左右 發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作 1次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作 易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài) 1-4歲出現(xiàn)多種形式的無熱驚厥 肌陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典型失神 發(fā)作具有 熱敏感 的特點(diǎn)，低熱即可誘發(fā)發(fā)作 易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)3Dravet綜合征的臨床特點(diǎn) 1歲以前發(fā)育正常 1歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后 可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征 對抗癲癇藥物療效差4Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn) 1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時 EEG多為正常 隨病情發(fā)展，背景活動逐漸惡化，慢波活動增多 額、中央、頂區(qū)可有 4-5Hz陣發(fā)性 節(jié)律 1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放電 約 30%的患兒閃光刺激容易誘發(fā)陣發(fā)性放電 5病 因 所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因 30 50% 的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史 可有同胞兒共患及單卵雙胎共患 已證實(shí)約 80%的病例有鈉離子通道 1亞單位基因 SCN1A突變 6Dravet綜合征臨床遺傳學(xué) 約 30-50% 的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史442 222IIIIIIUnconfirmed SeizuresFebrile Seizures Plus (FS+)Febrile SeizuresSevere Myoclonic Epilepsy of Infancy7鑒別診斷 熱性驚厥 Lennox-Gastaut綜合征 Doose綜合征 8如何早期預(yù)測 Dravet綜合征 1歲以內(nèi)的嬰兒 , 熱性驚厥有以下特點(diǎn)時要警惕 Dravet綜合征 發(fā)病年齡早，多在 6個月左右（特別是接種百白破疫苗后發(fā)作） 長時間的熱性驚厥 * 24小時內(nèi)反復(fù)發(fā)作 * 半側(cè)陣攣或部分性發(fā)作 * 低熱即可誘發(fā)發(fā)作 SCN1A基因突變篩查有助于早期診斷966例 Dravet綜合征 SCN1A基因突變分析 病例主要來源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診的患兒，少數(shù)來源于其他醫(yī)院介紹的病例 臨床表型符合 Dravet綜合征的臨床特點(diǎn) SCN1A基因突變篩查方法 PCR擴(kuò)增和 DNA直接測序 多重連接依賴的探針擴(kuò)增（ MLPA） 66例中， 51例發(fā)現(xiàn) SCN1A基因 突變，突變率約為 77.3%10突變類型 N=51 所占比例錯義 19 37.3%缺失或插入 14 27.5%剪切部位 8 15.7%無義 7 13.7%大片段缺失或重復(fù)2 3.92%3 UTR 1 1.96%51例 Dravet綜合征 SCN1A突變類型11NH2COOHI II III IVsynonymous truncation missensesplice site48例患兒 SCN1A基因突變位點(diǎn)36個突變位點(diǎn)尚未見國際報(bào)道 12A.正常對照 B.1例患兒（陰性）C.1例患兒外顯子 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10的重復(fù)D.1例患兒外顯子 22、 23的缺失MLPA法篩查 SCN1A基因大片段缺失或重復(fù)13Dravet綜合征的治療 本癥多數(shù)病人對抗癲癇藥物療效欠佳 丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦對部分患兒有效 拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平可加重發(fā)作，應(yīng)避免選用 生酮飲食對部分患兒有效 盡量避免導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高的因素感染、疫苗接種、熱水浴等14預(yù) 后 本癥遠(yuǎn)期預(yù)后差 大部分患兒到成年期癲癇發(fā)作持續(xù)存在，并有智力損害 文獻(xiàn)報(bào)道，死亡率高，可達(dá) 15%，主要死于癲癇持續(xù)狀態(tài)和意外事故15李 xx，男， 2歲 主因 “間斷抽搐 1年半 ”入院 生后 6個月 發(fā)熱 T39 時抽搐 , 雙眼向左斜視，左側(cè)肢體抽搐，意識喪失，約 5min 之后個月因發(fā)熱又發(fā)作次， T37.5-38，表現(xiàn)雙眼偏斜、半側(cè)或全身抽搐，最長持續(xù)約 20min，EEG（） 生后 9個月出現(xiàn) 無熱抽搐，約每周 1-2次，半側(cè)或全身抽搐， 24h EEG（），服德巴金發(fā)作減少 16 歲時因發(fā)熱 3天內(nèi)發(fā)作 9次 ， T38-38.5 ，表現(xiàn)雙眼向一側(cè)偏斜、半側(cè)或全身抽搐， 4h VEEG（ -）； 歲 2個月起發(fā)作加重 ，每月 -10次， 加得理多口服因發(fā)作次數(shù)增加， 2周后減停。予德巴金 +妥泰，每月發(fā)作 3-4次；17 歲 4個月始 ，發(fā)作表現(xiàn)多樣 雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐 全身強(qiáng)直 -陣攣抽搐 ; 眼瞼眨動 偶有愣神 太陽光下易發(fā)作18 1歲 10個月 因發(fā)熱 1天內(nèi)發(fā)作 9次，最長持續(xù)25 min; 仍反復(fù)無熱抽搐，最多時一日發(fā)作 3-5次，加拉莫三嗪，效果不佳； 2歲時 因發(fā)熱 1天內(nèi)抽搐 12次，住北大醫(yī)院；19 圍產(chǎn)期無異常 1歲會走，但 1歲 10個月后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，語言發(fā)育落后 無癲癇及熱性驚厥家族史 神經(jīng)系統(tǒng)查體：步態(tài)不穩(wěn)，左側(cè)巴氏征（ +） 頭顱 MRI未見異常20發(fā)作錄像 全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作 眼瞼肌陣攣 部分性發(fā)作21VEEG（ 2歲） 背景彌漫性 為主 慢波； 睡眠期可見雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散發(fā)棘波 ; 閃光刺激（ 2-60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高 -極高波幅不規(guī)則棘慢波、棘波或快波節(jié)律。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒出現(xiàn)反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動。22背景彌漫性 為主慢波23右額區(qū)棘波24左中央?yún)^(qū)棘波25右前顳 區(qū) 棘 慢 波26閃光刺激（ 260Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高 -極高波幅不規(guī)則棘慢波。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動。27閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作28病例特點(diǎn) 生后 6個月以熱性驚厥起病； 之后出現(xiàn)多種發(fā)作形式的無熱驚厥 發(fā)熱時發(fā)作明顯增多； 早期 EEG正常 , 以后出現(xiàn)異常放電，閃光刺激 (+)； 早期發(fā)育正常，以后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)； 對多種抗癲癇藥效果不佳；29診 斷 癲癇 全面強(qiáng)直 -陣攣發(fā)作 肌陣攣發(fā)作 部分運(yùn)動性發(fā)作 不典型失神 Dravet綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇）30