第十五章 肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 病生教研室 路靜,肝臟的功能,物質代謝：包括糖、脂、蛋白、維生素等。 分泌和排泄：膽汁（包括膽鹽和膽紅素）。 參與凝血和抗凝血的調節(jié) 免疫：產生Ig和補體；處理抗原、抗體等 生物轉化: 藥物、毒物、激素等。,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細胞損傷,肝 性 腦 病(hepatic encephalopathy，HE),概念嚴重肝臟疾病引起的神經精神綜合征。,繼發(fā)性，癥狀繼發(fā)于嚴重肝臟疾病。,分為 4期：,同時出現(xiàn)肝和中樞神經癥狀者，并非都是HE；,分期與臨床表現(xiàn),肝性腦病第三期,第三期：昏睡期，精神錯亂、易怒、暴躁,(昏睡期),嚴重肝病(severe liver diseases),腦病(encephalopathy),？,病理學檢查顯示：肝性腦病患者腦組織并無明顯特異的形態(tài)學改變,患者神經精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致,數(shù)種假說試圖揭示其奧秘,探索HE發(fā)病機制,HE發(fā)病機制 氨中毒學說 假神經遞質學說 氨基酸失衡學說 r-氨基丁酸（GABA)學說 綜合學說,氨中毒學說(ammonia intoxication),正常情況下，血氨的來源和去路保持動態(tài)平衡,腸道細菌對含氮 物質的分解 鳥氨酸循環(huán) 腎 臟 泌 氨 入肝 尿素 腎機體代謝脫氨 排出,一、血氨增高的原因（一）氨生成增加,1.鳥氨酸循環(huán)障礙,2. 門-體分流 氨繞過肝臟,（二）血氨清除減少,protein,NH3,NH3,urea,Normal metabolism,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunting Circulation門- 體分流,Liver failure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation門- 體分流,NH3,二、氨對腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干擾腦能量代謝 2.干擾腦內神經遞質 3.干擾神經細胞膜離子轉運,1.干擾腦能量代謝(disturbing energy metabolism),ATP,（3）ATP消耗過多。,2.干擾腦內神經遞質 神經遞質成分改變,腦內神經遞質異常,3.干擾神經細胞膜離子轉運(disturbing membrane ion transport),細胞,中心論點,肝功能嚴重障礙,維持意識的基礎,假性神經遞質學說 False neurotransmitter hypothesis,假性神經遞質 (false neurotransmitter, FNT),與正常(真性)神經遞質結構相似，但其功能卻遠比正常神經遞質弱的一類物質(遞質)。,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲腎上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羥苯乙醇胺octopamine,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Liver Failure肝衰竭,Shunting門- 體分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,Liver failure 肝衰竭,Shunting門- 體分流,FNT取代NNT的部位,網狀結構上行激動系統(tǒng),昏迷,紋狀體,撲翼樣震顫,提出依據(jù),肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2),糾正BCAA/AAA，患者中樞神經功能得到 改善,血漿氨基酸失衡學說,Plasma amino acid imbalance hypothesis,血漿氨基酸分類 支鏈氨基酸（branch chain amino acid, BCAA): 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等 芳香氨基酸（aromatic amino acid, AAA): 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸,Healthy：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branch chain aa / aromatic aa （BCAA) (AAA),Liver failure:BCAA / AAA0.61.2,氨基酸失衡的機制(pathogenesis of AA imbalance),氨基酸失衡引起腦病的機制,5-羥色胺是中樞神經系統(tǒng)中的一個抑制性遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。,假性神經遞質學說與血漿氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn)：,1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內+羥苯乙醇胺，不昏迷；,肝病（無腦?。┗颊連CAA/AAA也降低；,3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善。,提出依據(jù),肝性腦病家兔神經元突觸后膜上GABA受體密度增加,急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍,GABA學說,（GABA hypothesis）,主要論點,GABA是哺乳動物腦內最主要的抑制性神經遞質。 主要來源于腸道，由谷氨酸經腸道細菌脫羧酶催化形成。,GABA作用示意圖,1. 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經細胞的毒性 硫醇-抑制尿素合成 短鏈脂肪酸-抑制腦能量代謝、氨的分解 酪氨酸/酪胺-酚 抑制Na+-K+ATP酶 2. 毒性物質甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸,其他神經毒質在肝性腦病發(fā)病中的作用,當前觀點（綜合學說） 肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確 基本傾向于上述四個致病機制 各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要,綜合學說,血氨增高,胰高血糖素胰島素,谷氨酰胺,GABA 轉 氨酶活性,促進AAA進入腦內,加重氨基酸失衡,FNT、5-HT正常遞質,腦內GABA,+谷氨酸,肝性腦病的誘發(fā)因素,上消化道出血 高蛋白飲食 輸血 便秘 氮質血癥 炎癥,上消化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？,1氮的負荷過度,血腦屏障通透性增強,TNF-：血腦屏障內皮細胞骨架重組IL-6、高碳酸血癥、脂肪酸、飲酒,鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、止痛藥,腦敏感性增高,嚴重肝病患者，體內各種神經毒質增多,感染、缺氧、電解質紊亂也致腦敏感性增高,嚴格限制蛋白質攝入量,防止食道下端靜脈破裂出血,慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑,防止便秘,防治 : (一)去除誘因 (Eliminating of precipitating factors),(二)降低血氨(Decreasing plasma ammonia),腸道,血液,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,經腸道排出,(三) 促進正常神經遞質功能恢復,左旋多巴,(四) 氨基酸治療(Treatment with amino acid),矯正血漿氨基酸失衡,病 例,患者，男，52歲。3天前進食牛肉250g 后出現(xiàn)惡心、嘔吐、神志恍惚、煩躁而急診入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前癥狀加重，4個月來，進行性消瘦，無力，憔悴，黃疸，鼻和齒齦易出血。 體檢：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜深度黃染，肝肋下可觸及、質硬、邊鈍，脾左肋下 3橫指，質硬，有腹水征。吞鋇X線提示食道靜脈曲張。實驗室檢查：膽紅素34.2 (1.7-17.1 mol/L ) mol/L，SGPT120u (0- 40u) ，血氨120 g/dL(6-15 g/ dL)。 入院后經靜脈輸注谷氨酸鈉、酸性溶液灌腸等，病情好轉。第5天大便時患者突覺頭暈、虛汗、昏厥。臉色蒼白、脈細速，四肢濕冷，BP 90/60mmHg，第6天再度神志恍惚，煩躁尖叫，撲翼樣震顫，解柏油樣大便，繼而昏迷。經降氨、靜脈滴注L-多巴1周，神志轉清醒，住院47天，癥狀基本消失出院。,請分析患者2次“神志恍惚”的誘因、發(fā)生機制。,氨對腦組織的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干擾腦能量代謝 2.干擾腦內神經遞質 3.干擾神經細胞膜離子轉運,綜合學說,血氨增高,胰高血糖素胰島素,谷氨酰胺,GABA 轉 氨酶活性,促進AAA進入腦內,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常遞質,腦內GABA,+谷氨酸,本章目的要求,掌握肝性腦病的概念 掌握肝性腦病的發(fā)病機制 熟悉肝性腦病的誘因 了解防治原則,祝大家考試取得好成績,祝大家擁有精彩的人生,