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1、胃動力藥和止吐藥 1 胃動力藥和止吐藥 小組成員 胃動力藥和止吐藥 2 胃腸道的主要功能是什么 消化食物 提供維持生命的營養(yǎng) 胃動力藥和止吐藥 3 胃病 我國胃病的發(fā)病率為7 10 居世界之首所謂胃病 是許多病的統(tǒng)稱 它們有相似的癥狀 如上腹胃脘部不適 疼痛 飯后飽脹 暖氣 返酸 甚至惡心 嘔吐等等 臨床上常見的胃病有急性胃炎 慢性胃炎 胃潰瘍 十二指腸潰瘍 胃十二指腸復(fù)合潰瘍 胃息肉 胃結(jié)石 胃的良惡性腫瘤 還有胃粘膜脫垂癥 急性胃擴(kuò)張 幽門梗阻等 胃動力藥和止吐藥 4 正常的胃腸運動 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控下 由交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng) 腦 腸軸以及平滑肌細(xì)胞相互協(xié)調(diào)來維持功能異常按藥物作用靶點

2、分為 改善胃腸動力藥和作用于腦 腸軸 胃動力藥和止吐藥 5 改善胃腸動力藥 多巴胺制劑胃動素激動劑Ca2 阻滯劑膽囊收縮素 CCK 拮抗劑阿片激動劑 胃動力藥和止吐藥 6 作用于腦 腸軸 調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性的5 HT相關(guān)知己促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑速激肽受體拮抗劑三環(huán)類鎮(zhèn)靜藥選擇性5 HT再攝取抑制劑 第一節(jié)胃動力藥一 多巴胺D2受體拮抗劑二 5 HT3受體激動劑第二節(jié)止吐藥一 作用機(jī)制和分類二 5 HT3受體拮抗劑主要參考文獻(xiàn) 胃動力藥和止吐藥 胃動力藥和止吐藥 8 第一節(jié) 胃動力藥 prokinetics 概念 促動力藥 是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動的藥臨床 胃腸道動力障礙的疾病 包括反流

3、癥狀 反流性食管炎 消化不良 腸梗阻等類別 多巴胺D2受體拮抗劑甲氧氯普胺 metoclopramide 外周性多巴胺D2受體拮抗劑多潘立酮 domperidone 通過乙酰膽堿起作用的伊托必利 itopride 和莫沙必利 mosapride 胃動力藥和止吐藥 9 一 多巴胺D2受體拮抗劑 甲氧氯普胺 甲氧氯普胺 metoclopramide 中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 具有促動力和止吐作用 適應(yīng)癥 改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率非潰瘍性消化不良止吐藥慢性功能的消化不良包括惡心 嘔吐腫瘤化療放療所引起的嘔吐 本品易通過血腦屏障和胎盤屏障 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用 錐體外系

4、癥狀 常見嗜睡 倦怠 孕婦 哺乳期婦女 兒童 老年人慎用 胃動力藥和止吐藥 10 二 外周性多巴胺D2受體拮抗劑 多潘立酮 白色粉末 幾乎不溶于水 溶于二甲基甲酰胺 DMF 微溶于乙醇和甲醇口服吸收 生物利用度約15 幾乎全在肝內(nèi)代謝 半衰期為8h 極性大 不能透過血腦屏障 可促進(jìn)上胃腸道的蠕動和張力恢復(fù)正常 促進(jìn)胃排空 增加胃竇和十二指腸腸運動 協(xié)調(diào)幽門的收縮 增強(qiáng)食道的蠕動和食道下端括約肌的張力 胃動力和止吐 不良反應(yīng)較輕 副作用有口干 腹瀉 皮疹 孕婦及1歲以下嬰兒慎用 胃動力藥和止吐藥 11 多巴胺D2受體拮抗膽堿脂酶抑制 M 胃動力藥和止吐藥 12 西沙必利 Cisapride 苯甲

5、酰胺的衍生物分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè) 故為順式哌啶環(huán)上的碳原子 C3 C4 均有手性 有四個光學(xué)異構(gòu)體藥用其順式的兩個外消旋體 胃動力藥和止吐藥 13 適應(yīng)癥胃輕癱綜合癥 胃 食管反流 假性腸梗阻導(dǎo)致的推進(jìn)性蠕動不足和胃腸內(nèi)容物滯留 慢性便秘主要代謝途徑為氮上的去烴基化反應(yīng)和芳環(huán)上的羥基化反應(yīng) 得到去烴基西沙必利和羥基西沙必利 西沙必利能促進(jìn)食管 胃 小腸直至結(jié)腸的運動 對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效 對反流病有效 廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病 西沙必利經(jīng)細(xì)胞色素P 450中的3A4進(jìn)行氧化代謝 如與其他CYP3A4抑制劑合用 會抑制西沙必利的代謝 使其血漿水平顯著升高

6、 發(fā)生QT間期延長等嚴(yán)重心臟不良反應(yīng) 雖與西沙必利結(jié)構(gòu)相似 同為苯酰胺衍生物和具有相似的藥理作用機(jī)理 與西沙必利不同的是本品選擇作用于上消化道 對結(jié)腸運動無影響 特別是與多巴胺D2受體無親和力 腎上腺素受體和毒蕈堿受體均無親和力 故不良反應(yīng)較少 無因多巴胺D2受體拮抗導(dǎo)致的椎體外系反應(yīng)和催乳素分泌增多的副作用 耐受性好 胃動力藥和止吐藥 14 藥理口服后 在胃腸道被迅速吸收 在肝內(nèi)發(fā)生首過效應(yīng) 90 以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出 消除半衰期在7 10h主要代謝途徑為氮上的去烴基化反應(yīng)和芳環(huán)上的羥基化反應(yīng) 不良反應(yīng)其無錐體外系 催乳素釋放及胃酸分泌等不良反應(yīng) 但在該品上市后的不良反

7、應(yīng)監(jiān)測中 發(fā)現(xiàn)西沙必利能延長心臟QT間期 可導(dǎo)致罕見的 可危及生命的心室心律失常 去烴基西沙必利 羥基西沙必利 胃動力藥和止吐藥 15 莫沙必利 Mosapride 藥理促進(jìn)乙酰膽堿的釋放 刺激胃腸道而發(fā)揮促動力作用 但不影響胃酸的分泌口服后吸收迅速 在胃腸道及肝 腎局部組織中濃度較高 半衰期為2小時在肝中由細(xì)胞色素P 450中的CYP3A4酶代謝 其主要代謝產(chǎn)物為脫4 氟芐基莫沙必利 后者具有5 HT3受體阻斷作用 適應(yīng)癥功能性消化不良伴有胃灼熱 噯氣 惡心 嘔吐 早飽 上腹脹 上腹痛等消化道癥狀胃食管反流性疾病 糖尿病性胃輕癱及胃部分切除患者的胃功能障礙促進(jìn)乙酰膽堿的釋放 刺激胃腸道而發(fā)揮

8、促動力作用 從而改善功能性消化不良患者的胃腸道癥狀 但不影響胃酸的分泌 胃動力藥和止吐藥 16 伊托必利 Itopride itopride 藥理口服吸收完全迅速 血漿峰濃度 Cmax 約為0 73 g mL 與劑量呈線性關(guān)系相對生物利用度為60 不受進(jìn)食的影響主要經(jīng)肝臟黃素單氧化物酶途徑 其二甲氨基基團(tuán)發(fā)生代謝 包括N2去甲基 脫氨基和氧化反應(yīng)形成羧酸及N2氧化物形式因不依賴于細(xì)胞色素P 45代謝 故與其他藥物合用時 不會發(fā)生藥物代謝方面的相互作用 胃動力藥和止吐藥 17 莫沙必利 Mosapride Mosapride 比較 同為苯酰胺衍生物 具有相似的藥理作用機(jī)理選擇作用于上消化道 對結(jié)

9、腸作用無影響與多巴胺D2受體 腎上腺素受體和毒蕈堿受體均無親和力 故不良反應(yīng)較少無因多巴胺D2受體拮抗導(dǎo)致的椎體外系反應(yīng)和催乳素分泌增多 耐受性好分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化 克服了心臟副作用強(qiáng)效 選擇性5 HT4受體激動劑 胃動力藥和止吐藥 18 伊托必利 伊托必利作用機(jī)制 IwanagaY etal JpnJPharmacol1996 71 129 37 拮抗副交感神經(jīng)末梢多巴胺D2受體增加乙酰膽堿的釋放 抑制胃腸道平滑肌膽堿酯酶減少乙酰膽堿的降解 胃動力藥和止吐藥 19 不良反應(yīng)少伊托必利其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布少 無錐體外系副作用 也無致室性心律失常作用及其他嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)和實驗室異常在30倍西沙必利的

10、劑量下不會導(dǎo)致QT間期延長和室性心律失常為力蘇可通過拮抗副交感神經(jīng)末梢多巴胺D2受體 增加乙酰膽堿的釋放 及抑制胃腸道平滑肌膽堿酯酶減少乙酰膽堿的降解 增加乙酰膽堿濃度 從而 刺激胃部運動 促進(jìn)胃排空 增加下食管括約肌壓力 加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運 適應(yīng)癥功能性消化不良 慢性胃炎胃飽脹感 上腹痛 厭食 燒心 惡心和嘔吐等消化道癥狀 胃動力藥和止吐藥 20 FD常用促胃腸動力藥 胃動力藥和止吐藥 21 第二節(jié)止吐藥 胃動力藥和止吐藥 22 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 目錄 二 5 HT3受體拮抗劑 一 止吐藥的作用機(jī)制和分類 胃動力藥和止吐藥 23 點擊添加文本 點擊添加文本 點

11、擊添加文本 點擊添加文本 1 止吐藥的分類 抗組織胺藥 抗膽堿能藥 中樞性鎮(zhèn)吐藥 胃動力藥 5 HT3受體拮抗劑類 胃動力藥和止吐藥 24 嘔吐機(jī)制 胃動力藥和止吐藥 25 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 2 止吐藥的作用機(jī)制 抗組胺受體止吐藥 抗乙酰膽堿受體止吐藥 抗膽堿能藥 5 HT受體拮抗劑 抗多巴胺受體止吐藥 神經(jīng)激態(tài)1受體拮抗劑 胃動力藥和止吐藥 26 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 2 止吐藥的作用機(jī)制 中樞性鎮(zhèn)吐藥 如氯丙嗪 異丙嗪 奮乃靜 三氟拉嗪等 舉例 氯丙嗪本品為中樞多巴胺受體的阻斷劑 可直接抑制嘔吐中樞產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用對

12、各種嘔吐均有效 但對暈動病無效 胃動力藥和止吐藥 27 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 2 止吐藥的作用機(jī)制 胃動力藥 例如胃復(fù)安 甲氧氯普胺 本品主要通過抑制中樞催吐化學(xué)感受區(qū) CTZ 中的多巴胺受體而提高CTZ的閾值 使傳入自主神經(jīng)的沖動減少 從而呈現(xiàn)強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)吐作用 胃動力藥和止吐藥 28 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 2 止吐藥的作用機(jī)制 抗膽堿能藥 如東莨菪堿 舉例 東莨菪堿東莨菪堿用于阻斷副交感神經(jīng) 對大腦皮質(zhì)有明顯的抑制作用 也可用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑 可用于預(yù)防和控制暈動癥 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑 胃動力藥和止吐藥 29 點擊添

13、加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 2 止吐藥的作用機(jī)制 抗組胺藥 如敏克靜 安其敏 苯海拉明 乘暈寧等 舉例 敏克靜 美克洛嗪 本品為組胺受體的拮抗劑 有中樞抑制和局麻作用 亦可用于放療及暈動癥引起的惡心 嘔吐 常用于暈動病嘔吐 胃動力藥和止吐藥 30 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 點擊添加文本 2 止吐藥的作用機(jī)制 5 HT3受體拮抗劑類 5 羥色胺受體 5 hydroxytrptamine 一種吲哚衍生物 分子式C10H12N2O 普遍存在于動植物組織中 色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶催化首先成5 羥色氨酸 再經(jīng)5 羥色氨酸脫羥酶催化成5 羥色胺 其中5 HT3是其中的一

14、種亞型 例如昂丹司瓊 格拉司瓊 脫完司瓊等舉例 昂丹司瓊本品系通過拮抗位于周圍和中樞神經(jīng)局部的神經(jīng)原的5 HT受體而發(fā)揮止吐作用 常用于用于預(yù)防或治療化療藥物和放射治療引起的惡心嘔吐 胃動力藥和止吐藥 31 二 5 HT3受體拮抗劑 昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊 胃動力藥和止吐藥 32 止吐藥 昂丹司瓊 2 3 二氫 9 甲基 3 2 甲基咪唑 1 基 甲基 4 1H 咔唑酮 胃動力藥和止吐藥 33 止吐藥 昂丹司瓊 理化性質(zhì) 白色或類白色結(jié)晶性粉末 無臭 味苦 熔點為175 180 熔融時同時分解 藥理學(xué) 靜脈注射t1 2為4 5小時 口服生物利用度為60 85 進(jìn)入血流后與血漿蛋白結(jié)合 經(jīng)羥化

15、后與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合 經(jīng)尿或膽汁排出 胃動力藥和止吐藥 34 止吐藥 昂丹司瓊 特點 對其他5 HT1 5 HT2 多巴胺D2或腎上腺素 受體等都無拮抗作用對抗腫瘤藥順鉑 環(huán)磷酰胺 阿霉素等引起嘔吐的止吐作用迅速強(qiáng)大無錐體外系的副作用 毒副作用極小可用于預(yù)防手術(shù)后的惡心和嘔吐 但對暈動病及多巴胺激動劑去水嗎啡引起嘔吐無效 胃動力藥和止吐藥 35 止吐藥 昂丹司瓊 不良反應(yīng) 一般耐受良好 少數(shù)有頭痛 頭昏 便秘 乏力或腹痛 腹瀉 過量應(yīng)用可有幻視 血壓升高 禁忌癥 對本品過敏者禁用 胃腸道梗阻者禁用 胃動力藥和止吐藥 36 止吐藥 格拉司瓊 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 C18H24N4O HCl 胃動力藥和止吐藥 37 止吐藥 格拉司瓊 優(yōu)點 劑量小半衰期長高選擇性對其他5 HT1 5 HT2 多巴胺D2或腎上腺素 受體等只有輕微或幾無親和性高效性對5 HT3受體的親和力比其他受體高113萬倍 胃動力藥和止吐藥 38 止吐藥 托烷司瓊 藥物別名 托普西龍 嘔必停 Navoban英文名稱 Tropisetron 胃動力藥和止吐藥 39 止吐藥 托烷司瓊 選擇性抑制外周神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前5 HT3受體的興奮并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)5 HT受體傳遞的迷走神經(jīng)傳入后區(qū)有直接影響 胃動力藥和止吐藥 40 謝謝