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1、低pH孵室溫度的再驗證 康強軍 夏翼驄 齊海 曹莉 王德勝 成都蓉生藥業(yè)有限責任公司 610041 【摘要】目的：檢查并確認低pH孵室的運行和性能是否符合使用和生產(chǎn)工藝要求。方法：通過風險評估確認驗證的范圍及程度；運行確認（OQ）包括確認低pH孵室及空調系統(tǒng)是否能正常運行；性能確認（PQ）包括確認在負載最差條件下低pH孵室溫度分布情況是否滿足病毒滅活工藝要求。結果：低pH孵室做為IVIG病毒滅活的重要廠房設施，通過驗證合格，滿足IVIG病毒滅活工藝要求。 【關鍵詞】再驗證；病毒滅活；低pH孵室 驗證的概念最初起源于美國，是由FDA對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調查后采取的重要舉措

2、。我國98版GMP引入驗證的概念，并明確規(guī)定“驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的一系列活動”。2010版GMP在此基礎上又明確提出“驗證或確認的范圍和程度要經(jīng)過風險評估來確定”，進而使驗證的目標更加明確。 我公司采用Cohn低溫乙醇法制備的靜脈注射人血免疫球蛋白( IVIG)為無菌制劑，對制品進行病毒滅活是保證產(chǎn)品安全性的關鍵步驟之一。20世紀80年代以來，病毒滅活方法已有巴氏滅活法、S/D法、低pH 孵放法等。而低pH孵育病毒滅活法應用在血液制品中進行病毒滅活被證明是安全而有效的，并獲得國內(nèi)外醫(yī)藥行政當局的認可。其病毒的殺滅效果主要受溫度、

3、pH值、時間、離子強度及穩(wěn)定劑濃度的影響。低pH孵室的主要設計功能是通過其溫控系統(tǒng)為人免疫球蛋白原液或靜丙原液在病毒滅活階段提供均勻穩(wěn)定的23～25℃恒溫條件。 因此為保證低pH孵室的性能符合病毒滅活生產(chǎn)工藝和使用要求，每年需都要求對孵室的運行和性能和運行情況進行再驗證，結合上一生產(chǎn)年度的數(shù)據(jù)和年度風險回顧，對低pH孵室的溫度進行再驗證。 基本情況與風險回顧： 本驗證方案適用于該24℃低pH孵室的驗證，主要用于人免疫球蛋白原液或靜丙原液在病毒滅活階段的低pH孵放。 低pH孵室溫控系統(tǒng)控制原理是：空氣經(jīng)孵室兩側下部回風夾道通過回風管回至空調機房，經(jīng)組合式空調器和風管式輔助電加熱器進行除濕

4、和控溫處理后送至孵室上方靜壓混合箱，再通過室內(nèi)頂部滿布送風孔板均勻送風至孵室內(nèi)，形成一個空氣循環(huán)系統(tǒng)，達到在2米以下形成一個均勻的溫度場的目的。 運行確認是按照相關文件規(guī)定對進行孵室的各單元設備、公用設施以及整體系統(tǒng)的運行進行確認試驗，以證明系統(tǒng)能按照預定的功能參數(shù)運行。系統(tǒng)在進行性能確認之前，應先完成運行確認。 性能確認包括孵室負載升溫時間測試，負載熱分布試驗和溫度范圍測試負載熱穿透試驗庫溫不均勻度試驗，確認孵室溫度的性能能否滿足相關標準生產(chǎn)要求。 低pH孵室年度風險回顧： 年度回顧 補充回顧 時間段 結論 時間段 結論 上一生產(chǎn)年度期間 設備使用正常，能滿足生產(chǎn)使用要

5、求。 不需要增加驗證內(nèi)容。不改變驗證周期。 不增加維保內(nèi)容，不改變維保周期。 設備使用正常，能滿足生產(chǎn)使用要求。 上一生產(chǎn)年度期間 孵室使用正常，無變更。 材料與方法 1材料 移動罐：上海森松有限公司 Kaye-Validator 2000溫度驗證儀 注射用水：自制。 2方法 2.1 風險分析 從人員、設備、材料、方法、環(huán)境、檢測、環(huán)境、材料等方面辨識出影響驗證對象的主要因素并繪制魚骨圖，再根據(jù)魚骨圖的因素逐項進行風險分析。根據(jù)風險分析結果采取相應的驗證措施。 1風險分析 環(huán)境 設備設施 方法 人員 低PH孵室再驗證 材料 人員培訓

6、孵室負載熱分布 注射用水符合驗證要求 移動罐符合驗證要求 公用工程電力供應符合驗證 要求 空調系統(tǒng)及電源 低pH孵室運行和性能 計量器具在校驗期內(nèi) 模擬制品溫度測試 序號 風險點識別 潛在風險 可能原因 風險評估 驗證措施 1 人員 人員不能正確履行自己的職責，最終導致生產(chǎn)活動失控。 人員未經(jīng)崗位技術培訓，不能正確按SOP進行操作。 中等風險 確認工作人員經(jīng)過培訓，及《驗證方案培訓記錄》（OQ）。 2 檢驗設備 檢驗設備損壞或未在校驗有效期內(nèi)，最終導致檢測結果失真。 檢驗設備未定期校驗。 中等風險 確認檢驗設備在校驗有效期

7、內(nèi)，填寫《驗證前提條件確認記錄》及《驗證用測試儀器儀表校驗確認記錄》（OQ）。 3 空調系統(tǒng)與電源 空調系統(tǒng)、電源等不能正常工作，導致生產(chǎn)活動不能正常進行或制品污染。 未對電源、空調系統(tǒng)進行定期維護保養(yǎng)。 中等風險 確認空調系統(tǒng)、電源正常工作，填寫《驗證前提條件確認記錄》（OQ）。 4 低pH孵室運行盒性能 低pH孵室運轉異常或孵室溫場不滿足工藝要求，導致制品病毒滅活失敗、制品不合格。 未對低pH孵室進行定期維護保養(yǎng)或未監(jiān)測孵室溫場分布。 高風險 檢查孵室運行情況，填寫《低pH孵室（BG108）運轉確認記錄》（OQ）；進行孵室負載熱分布試驗 ，填寫《低pH孵室（BG1

8、08）負載熱分布試驗記錄》（PQ）；孵室日常工作及檢查，填寫《模擬低pH孵室（BG108）日常工作及檢查記錄》（PQ）。 5 孵室負載熱分布實驗 孵室在負載條件下的冷點、熱點及溫場分布情況未知，造成負載實驗中移動罐的擺放位置無數(shù)據(jù)支撐支持。 未得到孵室熱分布的數(shù)據(jù)或未對數(shù)據(jù)進行分析即進行驗證 低風險 低pH孵室主要功能是用于人免疫球蛋白原液或靜丙原液在病毒滅活階段23～25℃條件下的低pH孵放，通過年度回顧發(fā)現(xiàn)低pH孵室運轉正常，無變更，因此孵室只需在最差條件下通過負載熱分布實驗就能滿足工藝和使用要求，由此帶來的殘余風險認為可以接受無 6 制品溫度 制品未在有效時間內(nèi)升至工藝

9、規(guī)定溫度或連續(xù)21天內(nèi)出現(xiàn)制品溫度不滿足病毒滅活工藝要求導致制品病毒滅活失敗、制品不合格。 未對制品升溫時間驗證或未進行連續(xù)21天負載熱穿透試驗。 高風險 進行低pH孵室內(nèi)移動罐內(nèi)模擬制品升溫時間測試，填寫《低pH孵室（BG108）升溫時間測試記錄（最大量和最小量）》（PQ）；進行連續(xù)21天負載熱穿透試驗，填寫《連續(xù)21天負載熱穿透試驗記錄（最大量和最小量）》（PQ）。 7 移動罐 移動罐不符合驗證要求 移動罐部件損壞或缺失 低風險 驗證前檢查移動罐情況，填寫《驗證前提條件確認記錄》 8 注射用水 注射用水不符合驗證要求 注射用水水溫異?；蚬┧蛔? 低風險 驗證前

10、與制水組確認注射用水系統(tǒng)情況，確認正常并填寫《驗證前提條件確認記錄》 9 環(huán)境 公用工程電力供應異常，造成空調風機運行異常 電力供應系統(tǒng)老化或線路故障 低風險 驗證前與工程部確認電力供應系統(tǒng)正常 分析分析評估結論：通過以上風險評估分析，在低pH孵室使用過程中發(fā)現(xiàn)高風險2項，中等風險3項，低風險4項。并針對高風險和中等風險制定了相應的驗證措施（具體內(nèi)容見上表），采取驗證措施后的殘余風險可以接受； 孵室空載熱分布實驗評估為低風險其原因如下：低pH孵室主要功能是用于人免疫球蛋白原液或靜丙原液在病毒滅活階段23～25℃條件下的低pH孵放，通過年度回顧發(fā)現(xiàn)低pH孵室運轉正常，無變更，

11、因此孵室只需在最差條件下通過負載熱分布實驗就能滿足工藝和使用要求，由此帶來的殘余風險認為可以接受。由于低pH孵室驗證即將到期、實際生產(chǎn)進度安排等原因，使目前進行孵室空載熱分布實驗無可操作性，故不采用額外的驗證措施。但為了將風險降至最低，建議在停產(chǎn)結束至生產(chǎn)恢復前補充進行孵室空載熱分布實驗，以期掌握空載條件下孵室的冷點、熱點及溫場分布情況，更好的指導低pH孵室日常使用。 2.2運行確認（OQ） 計量器具儀器校驗確認 核對計量器具儀器的計量管理臺賬和校驗合格證，確認是否經(jīng)過相關計量檢定部門校驗合格，并在有效期內(nèi)；檢查培訓記錄，驗證操作人員是否經(jīng)過操作規(guī)程及驗證方案等培訓。 低pH孵室運

12、行確認（OQ） 依次檢查房間溫度顯示器、燈具開關、空調系統(tǒng)風機、空調控制系統(tǒng)等運行情況是否正常。 2.3性能確認（PQ） 2.3.1 孵室負載熱分布試驗 為結合生產(chǎn)進度，同時為了驗證最壞條件，低pH孵室內(nèi)擺放24個移動罐進行試驗（移動罐的布點位置見下圖圖3）。按低pH孵室測溫探頭示意圖（圖1）在孵室中放置12個Kaye validator 2000探頭（探頭布置見低pH孵室測溫探頭示意圖 圖1），探頭共布置上下兩層，上層為⑴、⑵、⑶、⑷、⑸、⑹，下層為⑺、⑻、⑼、⑽、⑾、⑿。上層測溫探頭位于移動罐頂部附近且距移動罐頂部5～10cm，下層測溫探頭位于移動罐罐底附近距罐壁5～10cm。試驗

13、過程中關閉孵室?guī)扉T及庫內(nèi)照明燈，開門次數(shù)及持續(xù)時間模擬盡量與正常工作時的最多開門次數(shù)和最長持續(xù)時間一致。 ⑶ ⑵ ⑼ ⑻ ⑸ ⑹ 門 ⑾ ⑿ 門 ⑷ ⑴ ⑽ ⑺ 測溫探頭上層布置示意圖 測溫探頭下層布置示意圖 圖1 低pH孵室測溫探頭示意圖 移動罐內(nèi)模擬制品（注射用水）升溫時間測試（最大量和最小量） 將移動罐轉移入一次除菌間，通過傳輸管道傳輸將注射用水（溫度22.5～22.9℃）傳入移動罐中，用電子稱進行準確的計量。連續(xù)接收12罐注射用水，⑴、⑵、⑶、⑷、⑸、⑹罐注射用水量在

14、100L～110L（最小量）范圍內(nèi)，⑺、⑻、⑼、⑽、⑾、⑿注射用水量在350L～360L（最大量）范圍內(nèi)。每個移動罐內(nèi)放置1個相應序號的Kaye溫度探頭。探頭位置位于所盛裝注射用水溶液的上層中部（最小量）或下層中部（最大量），探頭浸入注射用水中且四周不與罐體接觸。然后將裝有模擬制品量的移動罐轉移入低pH孵室中（擺放位置見圖2）。啟動keye并連續(xù)記錄測量移動罐內(nèi)注射用水的溫度試驗過程中關閉庫門及庫內(nèi)照明燈，開門次數(shù)盡量與正常工作時相同。監(jiān)測過程中確認移動罐內(nèi)各測溫探頭到達23℃溫度時所需的升溫時間是否符合病毒滅活工藝要求。溫度達到23℃要求后，繼續(xù)進行熱穿透測試。 ⑷⑽ ⑻⑵

15、 ⑶⑼⑹⑿ 門 ⑸⑾ ⑺⑴ 圖2移動罐在孵室內(nèi)布點位置 2.3.2 孵室負載熱穿透試驗 用注射用水模擬產(chǎn)品裝入移動罐中，結合生產(chǎn)進度，同時為了驗證最壞條件，低pH孵室內(nèi)擺放24個移動罐進行試驗（移動罐的布點位置見圖3）。試驗過程中關閉孵室?guī)扉T及庫內(nèi)照明燈，開門次數(shù)及持續(xù)時間模擬盡量與正常工作時的最多開門次數(shù)和最長持續(xù)時間一致。12個Kaye validator 2000探頭擺放位置見圖4、圖5。探頭共布置上下兩層，溫度探頭號上層分別為1#、2#、3#、4#、5#、6#，下層分別為7#、8#、9#、10#、11#、12#。上層測溫探頭位于移動罐內(nèi)頂部附近且

16、距移動罐頂部5～10cm，下層測溫探頭位于移動罐罐底附近距罐壁5～10cm。并將探頭浸入注射用水中 （3） （9） 13 14 15 16 （8） （2） 17 (5) (11) (6) (12) 19 門 18 20 （4） （10） 21 22 23 24 （7） （1） 圖3移動罐的布點位置圖 注：⑴、⑵、⑶、⑷、⑸、⑹、⑺、⑻、⑼、⑽、⑾、⑿號移動罐內(nèi)為驗證用模擬制品（注射用水）；1

17、3、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24號移動罐內(nèi)為正常制品。 7# 8# 9# 10# 1# 2# 3# 4# 5# 6# 門 11# 12# 門 門 圖4上層測溫探頭布點位置 圖5下層測溫探頭布點位置 2.3.4連續(xù)21天負載熱穿透試驗（最大量和最小量） 因移動罐和Kaye探頭的擺放位置與升溫測試試驗相同，故在制品升溫測試結束后繼續(xù)記錄溫度檢測21天。測量過程中低pH孵室的開門次數(shù)盡量采用與正常生產(chǎn)時的最差條件工作時相同。 結果與討論 13運行確認（OQ） 13.1計量儀器確認 3.1

18、.1 確認方法 確認驗證用Kaye-Validator 2000溫度驗證儀經(jīng)相關檢驗部門校驗合格且在有效期內(nèi)；驗證操作人員經(jīng)過設備操作規(guī)程培訓，具備該設備的操作技能。 3.1.2 確認結果 項目 內(nèi)容 確認結果 人員 人員確認 ①已接受了崗位技術培訓； ②能按SOP進行崗位操作； ③能規(guī)范操作，減少人員對環(huán)境造成污染。 驗證用生產(chǎn)設備 移動罐 12個 驗證用檢驗儀器設備 Kaye-Validator 2000溫度驗證儀 經(jīng)過校驗并在校驗期限內(nèi) 驗證用材料 注射用水 2820L 驗證需公用工程條件 電源 220V 50Hz 空調系統(tǒng) 能正常運行

19、3.2低pH孵室運行確認（OQ） 3.2.1確認內(nèi)容 房間溫度顯示器功能正常，顯示溫度在預定的23~25℃范圍內(nèi)；燈具開關能正常開啟和關閉；空調系統(tǒng)風機的風閥處于開啟狀態(tài)且風機運轉正常；空調控制系統(tǒng)的冷水閥和電加熱能正常開閉。 3.2.2確認結果見下表： 確認項目 檢查方法 確認結果 檢查房間溫度顯示器 手動調節(jié)顯示器上的“+”和“-”按鍵來控制溫度 在23℃～25℃溫度范圍內(nèi)，按“+”則溫度顯示器的溫度增加1，按“-”則溫度顯示器的溫度減少1。 檢查燈具開關 打開燈具開關,查看燈具是否正常工作;關閉燈具開關,查看燈具是否關閉。 能正常開關 檢查空調系統(tǒng)風機運行情況

20、 查看風閥是否在正常位置；查看風機是否正常運轉。 風閥處于開啟狀態(tài)且風機正常運轉 檢查空調控制系統(tǒng)運行情況 查看冷水閥和電加熱是否正常工作。 冷水閥和電加熱能正常開閉起停 34性能確認（PQ） 34.1 孵室負載熱分布試驗 探頭序號 CH1 CH2 CH3 CH4 CH5 CH6 CH7 CH8 CH9 CH10 CH11 CH12 開始時間 2011.7.1 10：58 到溫時間 2011.7.1 14：00 結束時間 2011.7.2 14：00 恒溫過程中最低溫度（℃） 23.29 恒溫過程中最低

21、溫度位置（探頭序號） CH12 恒溫過程中最高溫度（℃） 24.62 恒溫過程中最高溫度位置（探頭序號） CH8 孵室負載熱分布試驗結論： 在孵室負載熱分布試驗中，恒溫過程各溫度點范圍在在23℃～25℃之間，各測試點溫度與平均溫度之差≤±1℃，符合規(guī)定要求。 43.2低pH孵室內(nèi)移動罐內(nèi)模擬制品升溫時間測試（最大量和最小量） 移動罐罐號 VE-5060- 33 56 47 28 49 52 8 17 29 36 24 5 探頭序號 CH1 CH2 CH3 CH4 CH5 CH6 CH7 CH8 CH9 CH10 CH11

22、 CH12 裝量大?。↙） 101.0 102.5 104.0 105.5 103.0 108.0 352.0 354.5 357.0 350.5 356.0 354.5 試驗起止時間 2011.6.2 /13：56～2011.6.5/12:00 起始溫度℃ 22.65 22.72 22.51 22.81 22.60 22.45 22.51 22.48 22.49 22.55 22.63 22.53 升溫最長時間（h） 70 70 31 31 28 40 43 40 52 46 70 70 升溫時間測試結論： 在升溫時間測試中，制品初始溫度均在22.45～22.819℃之間，轉移入低pH孵室內(nèi)溫度升至23℃～25℃時的升溫時間均＜72小時，符合規(guī)定要求。 43.3連續(xù)21天負載熱穿透試驗（最大量和最小量） 探頭序號 CH1 CH2 CH3 CH4 CH5 CH6 CH7 CH8 CH9 CH10 CH11 CH12 開始時間 2011.6.2 13：56 到溫時間 2011.6.5 12：00 結束時間 2011.6.26 12：00 恒溫時間（h） 504